Atemwegsforschung

Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin

Atemwegsimmunologie

Immunologie

Für die Allergie-, Entzündungs- und Infektionsforschung bietet die Abteilung Immunologie, Allergologie und Immuntoxikologie pharmakologische Wirkungsprüfungen an. Der Schwerpunkt liegt auf dem Zielorgan Lunge. Immuntoxikologische und physiologische Untersuchungen spielen eine zentrale Rolle bei präklinischen Fragestellungen, wenn es um die Zulassung oder das Screening von Chemikalien, Medizinprodukten oder biotechnologisch hergestellten Pharmazeutika geht.

Zur Bestimmung des sensibilisierenden Potenzials von inhalierten Substanzen stehen Ex-vivo-Verfahren zur Verfügung, wie die Methode »Precision-cut lung slices«, mit der vitales Lungengewebe geschnitten und experimentell untersucht werden kann. Diese Methode wird weiter entwickelt und mit modernen molekularbiologischen und bildgebenden Verfahren kombiniert.

Für besondere Fragestellungen werden die notwendigen Testsysteme und Tiermodelle entwickelt. So können humane primäre Zellen aus Blut und Lunge von Probanden, beispielsweise von Allergikern, gewonnen und funktional charakterisiert werden.

Die Prüfungen können nach GLP-Richtlinien durchgeführt werden. Die Studien erfolgen in enger Zusammenarbeit mit der Abteilung Klinische Atemwegsforschung.

Themen der Grundlagenforschung sind vor allem (neuro–)immunologische Regulationsmechanismen beim allergischen Asthma bronchiale und die hieraus resultierenden immunpharmakologischen Präventionsmöglichkeiten.

Weitere Informationen

Arbeitsgebiete

  • Untersuchungen zum immunstimulierenden bzw. -inhibierenden Potenzial von Chemikalien und Arzneimitteln
  • Untersuchungen zum experimentell induzierten allergischen Asthma
  • Immuntoxikologische und physiologische Untersuchungen nach Richtlinien des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR) sowie OECD, EMEA und FDA
  • Prüfungen für die Zulassung von biotechnologisch hergestellten Medikamenten, u. a. mit folgenden Untersuchungen:
    Durchführung von Antikörperbindungs- und Antikörperaffinitätsstudien an primären Zellen und Zelllinien
    Zellaktivierung im Vollblutassay
    In-vitro-Untersuchungen an Zelllinien, Primärzellen oder PCLS von Maus, Ratte, Affe und Mensch

Methoden

Tiermodelle

  • Bakterielle (Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes), fungale (Aspergillus fumigatus) und virale (Cytomegalie-Virus) Infektionsmodelle der Lunge (Maus und Ratte)
  • Tiermodell für die Endotoxin-(LPS)induzierte akute Entzündung der Lunge
  • Systemische Infektion von Mäusen mit Listeria monocytogenes
  • Asthmamodelle

Zell- und Gewebekulturverfahren

  • Kultivierung von Immun- und Epithelzelllinien aus Tier und Mensch
  • Gewinnung und Kultivierung von Primärzellkulturen aus der Lunge (z. B. Makrophagen, Typ-II-Pneumozyten)
  • Anfertigung und Kultivierung von vitalen Lungenschnitten (PCLS) von Maus, Ratte, Affe und Mensch

Untersuchungen an Zellen und Geweben

  • Proliferationstests (MTT, XTT, 3H-Thymidin)
  • Mitogen-stimulierte Proliferation von Lymphozyten
  • Keimzahlbestimmung
  • Zytotoxizitätstests
  • Zellsortierung mittels MACS® oder FACS AriaTM
  • Durchflusszytometrische Charakterisierung von Immunzellen mit Hilfe von Oberflächen- und Aktivierungsmarkern und der Produktion von intrazellulären Zytokinen
  • Durchflusszytometrische Analyse von Zellen aus bronchoalveolären Lavagen, peripherem Blut beziehungsweise aus verschiedenen Organen
  • Bestimmung von Zytokinkonzentrationen, Sauerstoffmetabolitenbildung und Expressionsmustern von Oberflächenantigenen mittels Durchflusszytometrie und Immunhistochemie
  • Funktionsuntersuchungen von Immunzellen (Sauerstoffradikalbildung, Phagozytose, NK-Assay, Zytokinfreisetzung etc.)
  • Immunhistochemische und immunzytochemische Analysen im konfokalen Laser-Scanning-Mikroskop
  • Bestimmung löslicher Mediatoren in Zellkultur und bronchoalveolärer Lavage mit ELISA oder Bioassay
  • Schaferythrozytentest (SRBC)
  • Bestimmung der Aktivität von NK-Zellen im 51Cr-Zytotoxizitätstest
  • Lokaler Lymphknotentest in der Maus (LLNA)
  • Poplitealer Lymphknotentest in der Maus (PLNA)
  • Bronchoalveoläre Lavage bei Maus und Ratte

Projekte

  • Testung von Arzneimitteln in murinen Lungeninfektionsmodellen
  • Bewertung von Biopharmaka entsprechend den Prüfrichtlinien (EMEA): Untersuchungen zu Bindungsaffinität, biologischer Wirksamkeit (Proliferation, Zytokinausschüttung), Effektivität und Toxizität (Induktion von Autoantikörpern) erfolgen an humanen Zelllinien und ex vivo gewonnenen Primärzellen
  • Immuntoxikologische Untersuchungen
  • Weiterentwicklung und Validierung des lokalen Lymphknoten-Assays
  • Weiterentwicklung von Ex-vivo-Methoden, wie z. B. »Precision-cut lung slices« aus Maus, Ratte und Affe
  • In-vitro-Untersuchungen an dendritischen Zellen des Menschen zum immunmodulatorischen Potenzial von Substanzen
  • Durchflusszytometrische Untersuchen an Entzündungszellen in der bronchoalveolären Lavage beim Menschen
  • Neuroimmunologische Interaktionen beim Asthma bronchiale

Ausgewählte Publikationen

2009

  • Goris, K.; Uhlenbruck, S.; Schwegmann-Wessels, C.; Köhl, W.; Niedorf, F.; Stern, M.; Hewicker-Trautwein, M.; Bals, R.; Taylor, G.; Braun, A.; Bicker, G.; Kietzmann, M.; Herrler, G.: Differential sensitivity of differentiated epithelial cells to respiratory viruses reveals different viral strategies of host infection
    In: Journal of virology 83 (2009), 4, p. 1962-1968
  • Wolf, S. A.; Steiner, B.; Akpinarli, A.; Kammertoens, T.; Nassenstein, C.; Braun, A.; Blankenstein, T.; Kempermann, G.: CD4-positive T lymphocytes provide a neuroimmunological link in the control of adult hippocampal neurogenesis
    In: Journal of Immunology 182 (2009), 7, p. 3979-3984
  • Nassimi, M.; Schleh, C.; Lauenstein, H.-D.; Hussein, R.; Lübbers, K.; Pohlmann, G.; Switalla, S.; Sewald, K.; Müller, M.; Krug, N.; Müller-Goymann, C. C.; Braun, A.: Low cytotoxicity of solid lipid nanoparticles in in vitro and ex vivo lung models
    In: Inhalation Toxicology. 21 (2009), S1, p. 104-109. 
  • Veres, T. Z.; Rochlitzer, S.; Braun, A.: The role of neuro-immune cross-talk in the regulation of inflammation and remodelling in asthma : [Epub ahead of print]
    In: Pharmacology & Therapeutics 121 (2009), 12 p. 
  • Veres, T. Z.; Shevchenko, M.; Krasteva, G.; Spies, E.; Prenzler, F.; Rochlitzer, S.; Tschernig, T.; Krug, N.; Kummer, W.; Braun, A.: Dendritic cell-nerve clusters are sites of T cell proliferation in allergic airway inflammation
    In: The American Journal of Pathology : cellular and molecular biology of disease 174 (2009), 3, p. 808-817

2008

  • Braun, A. (Ed.); Tschernig, T. (Ed.); Groneberg, D.A. (Ed): 6th Workshop on Animal Models of Asthma 2007. Proceedings: Reviews and research, Germany. 19-20 January 2007
    London : BioMed Central, 2008.
    (Journal of occupational medicine and toxicology, 3.2008, Supplement 1)
  • Braun, A.; Tschernig, T.; Groneberg, D. A.: Editorial: Experimental models of asthma
    In: Braun, A. (Ed.); Tschernig, T. (Ed.); Groneberg, D. A. (Ed.): Proceedings of the 6th Workshop on Animal Models of Asthma
    Reviews and Research, Germany, 19-20 January 2007
    In: Journal of occupational medicine and toxicology 3(2008), Suppl. 1, S1
  • Fuchs, B.; Braun, A.: Improved mouse models of allergy and allergic asthma - chances beyond ovalbumin
    In: Current drug targets 9 (2008), No.6, p. 495-502
  • Fuchs, B.; Braun, A.: Modulation of asthma and allergy by addressing toll-like receptor 2
    In: Braun, A. (Ed.); Tschernig, T. (Ed.); Groneberg, D. A. (Ed.): Proceedings of the 6th Workshop on Animal Models of Asthma
    Reviews and Research, Germany, 19-20 January 2007
    In: Journal of occupational medicine and toxicology 3(2008), Suppl.1, S5
  • Gupta, S.; Fuchs, B.; Schulz-Maronde, S.; Heitland, A.; Escher, S. E.; Mack, M.; Tillmann, H. C.; Braun, A.; Forssmann, W. G.; Elsner, J.; Forssmann, U.: Intravascular inactivation of CCR5 by n-Nonanoyl-CC chemokine ligand 14 and inhibition of allergic airway inflammation
    In: Journal of leukocyte biology 83 (2008), No.3, p. 765-773
  • Hartwig, C.; Tschernig, T.; Mazzega, M.; Braun, A.; Neumann, D.: Endogenous IL-18 in experimentally induced asthma affects cytokine serum levels but is irrelevant for clinical symptoms
    In: Cytokine 42 (2008), No.3, p. 298-305
  • Henjakovic, M. ; Martin, C. ; Hoymann, H. G. ; Sewald, K. ; Ressmeyer, A. R. ; Dassow, C. ; Pohlmann, G. ; Krug, N. ; Uhlig, S. ; Braun, A.: Ex vivo lung function measurements in precision cut lung slice (PCLS) from chemical allergen sensitized mice represent a suitable alternative to in vivo studies: Effect of TMA and DNCB on lung function (40 char.) : Sep 4. [Epub ahead of print]
    In: Toxicological Sciences : An official journal of the Society of Toxicology (2008), 31 p. 
  • Henjakovic, M.; Sewald, K.; Switalla, S.; Kaiser, D.; Müller, M.; Veres, T. Z.; Martin, C.; Uhlig, S.; Krug, N.; Braun, A.: Ex vivo testing of immune responses in precision-cut lung slices
    In: Toxicology and applied pharmacology 231 (2008), 1, p. 68-76
  • Hohlfeld, J. M.; Schönfeld, K.; Lavae-Mokhtari, M.; Schaumann, F.; Müller, M.; Bredenbröker, D.; Krug, N.; Hermann, R.: Roflumilast attenuates pulmonary inflammation upon segmental endotoxin challenge in healthy subjects: A randomized placebo-controlled trial
    In: Pulmonary pharmacology & therapeutics 21 (2008), No.4, p. 616-623
  • Nassenstein, C.; Kwong, K.; Taylor-Clark, T.; Kollarik, M.; Macglashan, D. M.; Braun, A.; Undem, B. J.: Expression and function of the ion channel TRPA1 in vagal afferent nerves innervating mouse lungs
    In: The journal of physiology 586 (2008), No.6, p. 1595-1604
  • Purevdorj, E.; Zscheppang, K.; Hoymann, H. G.; Braun, A.; von Mayersbach, D.; Brinkhaus, M. J.; Schmiedl, A.; Dammann, C. E.: ErbB4 deletion leads to changes in lung function and structure similar to bronchopulmonary dysplasia
    In: American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology 294 (2008), No.3, p. L516-L522
  • Schaumann, F.; Müller, M.; Braun, A.; Luettig, B.; Peden, D. B.; Hohlfeld, J. M.; Krug, N.: Endotoxin augments myeloid dendritic cell influx into the airways in patients with allergic asthma
    In: American journal of respiratory and critical care medicine 177 (2008), No.12, p. 1307-1313
  • Sewald, K.: Chemikalien in der Lunge: Allergene aufspüren
    In: LaborPraxis 32 (2008), Nr.3, S. 102-104
  • Schmiedl, A.; Lempa, T.; Hoymann, H.G.; Rittinghausen, S.; Popa, D.; Tschernig, T.; Fehrenbach, H.; Pabst, R.; Hoeper, M.M.; Hohlfeld, J.M.: Elastase-induced lung emphysema in rats is not reduced by hematopoietic growth factors when applied preventionally
    In: Virchows Archiv 425 (2008), No.6, S.675-688

2007

  • Bratke, K.; Maruschke, L.; Darowski, M.; Kuepper, M.; Braun, A.; Virchow, J. C.; Lommatzsch, M.: A role for the neurotrophin receptor TrkB on maturing dendritic cells
    In: Journal of Neuroimmunology 189 (2007), 1-2, p. 88-94 
  • Kouznetsova, I.; Chwieralski, C. E.; Baelder, R.; Hinz, M.; Braun, A.; Krug, N.; Hoffmann, W.: Induced trefoil factor familiy 1 expression by trans-differentiating Clara cells in a murine asthma model.
    In: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 36 (2007), 3, p. 286-295 
  • Linzmaier, Christine: Analyse der Dokumentationsprozesse, Datenmanagement und Auswertung einer klinischen Datensammlung : Am Beispiel der Bronchoskopie-Datenbank des Fraunhofer Instituts für Toxikologie und Experimentelle Medizin
    Hannover, 2007
    Hannover, FH, Dipl.-Arb., 2007
  • Nassenstein, C.; Kammertoens, T.; Veres, T. Z.; Uckert, W.; Spies, E.; Fuchs, B.; Krug, N.; Braun, A.: Neuroimmune crosstalk in asthma: Dual role of the neurotrophin receptor
    p75NTR : Article in Press, Corrected Proof.
    In: The Journal of allergy and clinical immunology (2007), 8 p. 
  • Schulte-Herbruggen, O.; Braun, A.; Rochlitzer, S.; Jockers-Scherubl, M. C.; Hellweg, R.: Neurotrophic factors - A tool for therapeutic strategies in neurological, neuropsychiatric and neuroimmunological diseases?
    In: Current Medicinal Chemistry 14 (2007), 22, p. 2318-2329
  • Vogel, Czarina: Analyse und Optimierung des Rekrutierungsprozesses von Prüfungsteilnehmern für klinische Studien am Fraunhofer Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin
    Hannover, 2007
    Hannover, FH, Dipl.-Arb., 2007