Atemwegsforschung

Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin

Atemwegspharmakologie

Präklinische Atemwegsforschung

Für die Zulassung von Medikamenten werden pharmakologische Wirkungsprüfungen sowie sicherheitspharmakologische und toxikologische Studien verlangt. Die Arbeitsgruppe bietet hierfür ihr Know-how auf den Gebieten Asthma- und Allergiemodelle, atemwegspharmakologische Testung und Lungenfunktionsdiagnostik an. Dabei stehen Wirksamkeitsprüfungen von anti-asthmatisch wirkenden Medikamenten im Mittelpunkt.

Mit Hilfe von Lungenfunktionsmessungen können funktionelle Veränderungen, z. B. aufgrund von inhalierten Aerosolen, seien es Pharmaka, Allergene, Reizstoffe oder Umweltstoffe, dargestellt werden. Zur Charakterisierung von entzündlichen Vorgängen stehen immunologische und histologische Methoden zur Verfügung.

Durch die multidisziplinäre Zusammenarbeit mit den institutseigenen Abteilungen Immunologie, Allergologie und Immuntoxikologie, Pathologie, Klinische Atemwegsforschung und Aerosoltechnologie sowie mit der benachbarten Medizinischen Hochschule Hannover kann die Arbeitsgruppe ein breites Methodenspektrum anbieten und dadurch auch komplexe Fragestellungen bearbeiten.

Weitere Informationen

Arbeitsgebiete

Pharmakologische Wirkungsprüfungen

  • Evaluierung von Effekten der Testsubstanzen in Tiermodellen für Asthma, Allergie, Entzündung und Infektion der Atemwege

Toxikologische und sicherheitspharmakologische Untersuchungen

  • Lungenfunktionstests, wiederholbar in verschiedenen Zeitintervallen
  • Prüfungen auf allergenes oder irritatives Potenzial (Alarie-Test) von Substanzen bei inhalativer Aufnahme

Untersuchung der Lungenfunktion in Tiermodellen für verschiedene Atemwegs- und Lungenerkrankungen

Projekte

Wirksamkeitsprüfungen von Arzneimitteln und Grundlagenforschung an murinen Asthmamodellen:

Mäuse oder Ratten werden gegen das Standardallergen Ovalbumin bzw. gegen die human- und umweltrelevanten Allergene des Schimmelpilzes Aspergillus fumigatus oder gegen Gräserpollen sensibilisiert. Bei anschließender pulmonaler Provokation kann die allergische Frühreaktion (EAR) durch Messung der Lungenfunktion erfasst werden. Die Atemwegshyperreaktivität (AHR) und die Entzündung in den Atemwegen kann nach ein bis zwei Tagen bestimmt werden (z. B. Eosinophilie, Zytokine). Die Studien dienen der Wirkungsprüfung von pharmakologischen Testsubstanzen und der Erforschung des Wirkmechanismus des allergischen Asthmas.

Alarie-Test zur Bestimmung des irritativen Potenzials von inhalierten Substanzen:

Durch Messung der Lungenfunktion an der Maus (alternativ an der Ratte) mittels Head-out-Plethysmographie nach Alarie können die irritativen Effekte einer inhalierten Prüfsubstanz auf drei Ebenen des Respirationstrakts erfasst werden: in den oberen Atemwegen (sensorische Irritation), in den zuführenden Atemwegen (Bronchokonstriktion/-obstruktion) und in den Alveolen (pulmonale Irritation). Diese Unterscheidung ist durch die moderne Form des Alarie-Tests möglich. Die Untersuchung erfolgt entsprechend den GLP-Richtlinien.

Sicherheitspharmakologische Prüfung:

Die Sicherheit von pharmazeutischen Substanzen wird an Mäusen oder Ratten getestet: nach ICH-Richtlinie S7 »Core battery« mittels Head-out-Plethysmographie bzw. als »Follow-Up Study« am intubierten Tier. Die Lungenfunktion wird nach Applikation der Prüfsubstanz (z. B. über vier Stunden) registriert und auf Veränderungen des Atemmusters oder auf bronchokonstriktive Effekte hin untersucht. Die Untersuchung erfolgt entsprechend den GLP-Richtlinien.

Methoden

  • Tiermodelle (Maus, Ratte) für:
    • Allergisches Asthma (Frühreaktion, Hyperreaktivität, Entzündungsreaktion)
    • Entzündung (z. B. Endotoxin-ARDS-Modell)
    • Infektion
  • Inhalative Applikation von Aerosolen und Arzneimitteln: individuell dosierte Inhalationsbehandlungen mit Feedback-Dosiskontrollsystem
    • Nichtoperative intratracheale und intranasale Applikation von Prüfsubstanzen
    • Lungenfunktionstests (Maus, Ratte): Parameter bei spontaner Atmung (Lungenresistance, dynamische Compliance, Atemzugvolumen, EF50, Atemfrequenz, Time-of-Brake, Time-of-Pause, Herzfrequenz)
    • Immunologische Parameter (z. B. IgE, Entzündungsparameter aus der bronchoalveolären Lavage wie Zelldifferenzierung, Protein- und Genexpression von Zytokinen und Mediatoren)
    • Histopathologische und histomorphometrische Untersuchungen, z. B. zur Quantifizierung eosinophiler Granulozyten im Lungengewebe

Spezialausstattung

  • Anlagen zur inhalativen Arzneimittelapplikation in Kombination mit Lungenfunktionsmessung und Feedback-Dosiskontrollsystem (im Tiermodell)
  • Messplätze zur repetitiven Erfassung der Lungenfunktion an wachen und anästhesierten Mäusen und Ratten

Ausgewählte Publikationen

2009

  • Goris, K.; Uhlenbruck, S.; Schwegmann-Wessels, C.; Köhl, W.; Niedorf, F.; Stern, M.; Hewicker-Trautwein, M.; Bals, R.; Taylor, G.; Braun, A.; Bicker, G.; Kietzmann, M.; Herrler, G.: Differential sensitivity of differentiated epithelial cells to respiratory viruses reveals different viral strategies of host infection
    In: Journal of virology 83 (2009), 4, p. 1962-1968
  • Hoymann, H. G. ; Wollin, L. ; Müller, M. ; Korolewitz, R. ; Krug, N. ; Braun, A. ; Beume, R.: Effects of the phosphodiesterase type 4 inhibitor roflumilast on early and late allergic response and airway hyperresponsiveness in aspergillus-fumigatus-sensitized mice
    In: Pharmacology 83 (2009), 3, p. 188-195

2008

  • Braun, A. (Ed.); Tschernig, T. (Ed.); Groneberg, D.A. (Ed): 6th Workshop on Animal Models of Asthma 2007. Proceedings: Reviews and research, Germany. 19-20 January 2007
    London : BioMed Central, 2008.
    (Journal of occupational medicine and toxicology, 3.2008, Supplement 1)
  • Braun, A.; Tschernig, T.; Groneberg, D. A.: Editorial: Experimental models of asthma
    In: Braun, A. (Ed.); Tschernig, T. (Ed.); Groneberg, D. A. (Ed.): Proceedings of the 6th Workshop on Animal Models of Asthma
    Reviews and Research, Germany, 19-20 January 2007
    In: Journal of occupational medicine and toxicology 3(2008), Suppl. 1, S1
  • Fuchs, B.; Braun, A.: Improved mouse models of allergy and allergic asthma - chances beyond ovalbumin
    In: Current drug targets 9 (2008), No.6, p. 495-502
  • Fuchs, B.; Braun, A.: Modulation of asthma and allergy by addressing toll-like receptor 2
    In: Braun, A. (Ed.); Tschernig, T. (Ed.); Groneberg, D. A. (Ed.): Proceedings of the 6th Workshop on Animal Models of Asthma
    Reviews and Research, Germany, 19-20 January 2007
    In: Journal of occupational medicine and toxicology 3(2008), Suppl.1, S5
  • Gupta, S.; Fuchs, B.; Schulz-Maronde, S.; Heitland, A.; Escher, S. E.; Mack, M.; Tillmann, H. C.; Braun, A.; Forssmann, W. G.; Elsner, J.; Forssmann, U.: Intravascular inactivation of CCR5 by n-Nonanoyl-CC chemokine ligand 14 and inhibition of allergic airway inflammation
    In: Journal of leukocyte biology 83 (2008), No.3, p. 765-773
  • Hartwig, C.; Tschernig, T.; Mazzega, M.; Braun, A.; Neumann, D.: Endogenous IL-18 in experimentally induced asthma affects cytokine serum levels but is irrelevant for clinical symptoms
    In: Cytokine 42 (2008), No.3, p. 298-305
  • Henjakovic, M.; Sewald, K.; Switalla, S.; Kaiser, D.; Müller, M.; Veres, T. Z.; Martin, C.; Uhlig, S.; Krug, N.; Braun, A.: Ex vivo testing of immune responses in precision-cut lung slices
    In: Toxicology and applied pharmacology (2008), April 11 [online first]
  • Hohlfeld, J. M.; Schönfeld, K.; Lavae-Mokhtari, M.; Schaumann, F.; Müller, M.; Bredenbröker, D.; Krug, N.; Hermann, R.: Roflumilast attenuates pulmonary inflammation upon segmental endotoxin challenge in healthy subjects: A randomized placebo-controlled trial
    In: Pulmonary pharmacology & therapeutics 21 (2008), No.4, p. 616-623
  • Nassenstein, C.; Kwong, K.; Taylor-Clark, T.; Kollarik, M.; Macglashan, D. M.; Braun, A.; Undem, B. J.: Expression and function of the ion channel TRPA1 in vagal afferent nerves innervating mouse lungs
    In: The journal of physiology 586 (2008), No.6, p. 1595-1604
  • Pletz, M. W. ; Maus, U. ; Hohlfeld, J. M. ; Lode, H. ; Welte, T.: Pneumokokkenimpfung: Konjugatimpfstoff induziert Herdenimmunität und reduziert Antibiotikaresistenz
    In: Deutsche medizinische Wochenschrift : DMW 133 (2008), 8, S. 358-362
  • Pletz, M. W. ; Maus, U. ; Krug, N. ; Welte, T. ; Lode, H.: Pneumococcal vaccines: mechanism of action, impact on epidemiology and adaption of the species
    In: International journal of antimicrobial agents 32 (2008), 3, p. 199-206
  • Purevdorj, E.; Zscheppang, K.; Hoymann, H. G.; Braun, A.; von Mayersbach, D.; Brinkhaus, M. J.; Schmiedl, A.; Dammann, C. E.: ErbB4 deletion leads to changes in lung function and structure similar to bronchopulmonary dysplasia
    In: American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology 294 (2008), No.3, p. L516-L522
  • Schaumann, F.; Müller, M.; Braun, A.; Luettig, B.; Peden, D. B.; Hohlfeld, J. M.; Krug, N.: Endotoxin augments myeloid dendritic cell influx into the airways in patients with allergic asthma
    In: American journal of respiratory and critical care medicine 177 (2008), No.12, p. 1307-1313
  • Sewald, K.: Chemikalien in der Lunge: Allergene aufspüren
    In: LaborPraxis 32 (2008), Nr.3, S. 102-104
  • Schmiedl, A.; Lempa, T.; Hoymann, H. G.; Rittinghausen, S.; Popa, D.; Tschernig, T.; Fehrenbach, H.; Pabst, R.; Hoeper, M. M.; Hohlfeld, J. M.: Elastase-induced lung emphysema in rats is not reduced by hematopoietic growth factors when applied preventionally
    In: Virchows Archiv 452 (2008), 1, p. 675-688
  • Srivastava, M.; Steinwede, K.; Kiviranta, R.; Morko, J.; Hoymann, H. G.; Laenger, F.; Buehling, F.; Welte, T.; Maus, U. A.: Overexpression of cathepsin K in mice decreases collagen deposition and lung resistance in response to bleomycin-induced pulmonary fibrosis
    In: Respiratory research 9 (2008), 1:54, 12 p.

2007

  • Bratke, K.; Maruschke, L.; Darowski, M.; Kuepper, M.; Braun, A.; Virchow, J. C.; Lommatzsch, M.: A role for the neurotrophin receptor TrkB on maturing dendritic cells
    In: Journal of Neuroimmunology 189 (2007), 1-2, p. 88-94 
  • Braun, A.; Hansen, T.; Hoymann, H. G.; Muhle, H.: In vivo animal models
    In: Bechtold-Peters, Karoline (Ed.); Luessen, Henrik (Ed.): Pulmonary drug delivery : Basics, applications and opportunities for small molecules and biopharmaceutics.
    Aulendorf : ECV - Editio-Cantor-Verl., 2007, p. 82-100. 
  • Kouznetsova, I.; Chwieralski, C. E.; Baelder, R.; Hinz, M.; Braun, A.; Krug, N.; Hoffmann, W.: Induced trefoil factor familiy 1 expression by trans-differentiating Clara cells in a murine asthma model.
    In: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 36 (2007), 3, p. 286-295 
  • Linzmaier, Christine: Analyse der Dokumentationsprozesse, Datenmanagement und Auswertung einer klinischen Datensammlung : Am Beispiel der Bronchoskopie-Datenbank des Fraunhofer Instituts für Toxikologie und Experimentelle Medizin
    Hannover, 2007
    Hannover, FH, Dipl.-Arb., 2007
  • Nassenstein, C.; Kammertoens, T.; Veres, T. Z.; Uckert, W.; Spies, E.; Fuchs, B.; Krug, N.; Braun, A.: Neuroimmune crosstalk in asthma: Dual role of the neurotrophin receptor
    p75NTR : Article in Press, Corrected Proof.
    In: The Journal of allergy and clinical immunology (2007), 8 p. 
  • Schulte-Herbruggen, O.; Braun, A.; Rochlitzer, S.; Jockers-Scherubl, M. C.; Hellweg, R.: Neurotrophic factors - A tool for therapeutic strategies in neurological, neuropsychiatric and neuroimmunological diseases?
    In: Current Medicinal Chemistry 14 (2007), 22, p. 2318-2329
  • Vogel, Czarina: Analyse und Optimierung des Rekrutierungsprozesses von Prüfungsteilnehmern für klinische Studien am Fraunhofer Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin
    Hannover, 2007
    Hannover, FH, Dipl.-Arb., 2007