RespiraTox

Entwicklung eines QSAR-basierten Vorhersagewerkzeugs

Das übergeordnete Ziel des Projekts »RespiraTox« ist die Entwicklung eines QSAR-basierten Modells und anwenderfreundlichen Werkzeugs, mit dem das Potenzial einzelner Chemikalien und Gemische zur Reizung der menschlichen Atemwege zuverlässig vorhergesagt werden kann.

Binäre Klassifizierung von Verbindungen - Reizung der Atemwege.
© Fraunhofer ITEM
Binäre Klassifizierung von Verbindungen - Reizung der Atemwege.

Die Inhalation ist für zahlreiche Chemikalien der wichtigste Expositionsweg am Arbeitsplatz, sie spielt aber ebenso im Verbraucherbereich eine Rolle, beispielsweise nach der Anwendung von Haushalts- oder Kosmetiksprays. Das Inhalieren von Chemikalien kann lokale Wirkungen hervorrufen, wie etwa eine Reizung, akute oder chronische Entzündung der Atemwege. Spezifische Richtlinientest, um Substanzen zu identifizieren, die die Atemwege reizen, gibt es bislang nicht.

Das Projekt setzt sich aus drei Teilen zusammen:

1. Sammlung relevanter Daten zur Atemwegsreizung in einer Projektdatenbank
2. Entwicklung von Abläufen zur Modellierung der Atemwegsreizung
3. Entwicklung eines anwenderfreundlichen Werkzeugs

Aktuell tragen wir eine belastbare Datenbasis mit verlässlichen Daten zur Atemwegsreizung zusammen. Einbezogen werden zum Beispiel Alarie-Tests, Inhalationsstudien nach akuter und wiederholter Exposition (z. B. aus der Fraunhofer-Datenbank RepDose) sowie Daten zur Klassifizierung und Kennzeichnung (C&L-Daten), beispielsweise aus der ECHA-Bestandsliste. Auf der Grundlage dieser Daten klassifizieren wir Chemikalien dann als reizend für den Respirationstrakt. Zudem unterscheiden wir zwei Untergruppen von reizenden Stoffen: Stoffe mit Befunden im Gewebe und Stoffe, für die sensorische Effekte beobachtet wurden.

Bei der Entwicklung des QSAR-Modells werden verschiedene Methoden des maschinellen Lernens evaluiert. Das Modell soll die fünf OECD-Prinzipien für die QSAR-Validierung erfüllen, um seine statistische und mechanistische Zuverlässigkeit zu belegen. Dieses Modell wird anschließend in ein anwenderfreundliches Werkzeug integriert, das die QSAR-Vorhersage liefert, die damit verbundene Unsicherheit veranschaulicht und die nächsten Nachbarn mit vorhandenen experimentellen Daten anzeigt. Neben der Vorhersage für eine einzelne Substanz wird durch das Einbeziehen von Fallstudien auch der Toxizität von Gemischen Beachtung geschenkt.

Dr. Sylvia Escher und ihr Team vom Fraunhofer ITEM bringen ihr umfangreiches Wissen über toxikologische Daten ein, während Dr. Andreas Karwath und seine Arbeitsgruppe von der Universität Birmingham für die Themengebiete Modellierung und maschinelles Lernen im Rahmen dieses Projekts verantwortlich sind.

Verwendung des In-silico-Modells im regulatorischen Kontext

Die Einschätzung, ob eine Chemikalie die menschlichen Atemwege reizen wird, gründet sich oftmals auf Beobachtungen aus Toxizitätsstudien mit Nagern nach akuter (einmaliger) und wiederholter Inhalation der Substanz. Es gibt jedoch aktuell keine spezifischen Testprotokolle, um das Potenzial von Chemikalien oder Allergenen zur Reizung der menschlichen Atemwege zu bestimmen. Mangels spezifischer oder klar umrissener Richtlinien werden die Ergebnisse zu Atemwegsreizungen aus Studien zur akuten inhalativen Toxizität (Prüfrichtlinien (TG) 403 und 436) der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD), die an Ratten durchgeführt wurden (OECD, 2009a, OECD 2009b), auf den Menschen extrapoliert. Dazu müssen die Protokolle so geändert werden, dass sie auch Untersuchungskriterien zur Atemwegsreizung enthalten, und es sind zusätzliche Dosisgruppen erforderlich.

Die Prüfung auf sensorische Reizung erfolgt mit dem Alarie-Test, in dem der RD50-Wert ermittelt wird, also die Konzentration einer Substanz, die bei Nagern eine 50-prozentige Verringerung der Atemfrequenz bewirkt (Alarie Y, 1966). Es ist jedoch schwierig, die Daten zur inhalativen Gefährdung von Nagern zu extrapolieren, um damit eine Aussage über das Potenzial zur Atemwegsreizung beim Menschen zu treffen.

Nach den Bestimmungen der europäischen Chemikalienverordnung REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals) kann der Hersteller einer Substanz in bestimmten Fällen, wenn keine inhalative Exposition zu erwarten ist, den Nachweis erbringen, dass der Stoff kein Risiko für die Atemwege darstellt. Bei den meisten Substanzen ist es jedoch wahrscheinlich, dass die inhalative Exposition eine Rolle spielt, und wenn es sich um einen Stoff handelt, der die Haut oder die Augen reizt, kann es schwierig sein, einen Verzicht auf Studien zur akuten inhalativen Exposition zu rechtfertigen. Ohne belastbare Modelle der Atemwegsreizung kann es passieren, dass Chemikalien die gesamte Forschungs- und Entwicklungskette durchlaufen und am Ende auf den Markt gelangen, obwohl sie möglicherweise die Atemwege reizen können. 

Visualisiertes Outline für das Projekt »RespiraTox«.
© Fraunhofer ITEM
Visualisiertes Outline für das Projekt »RespiraTox«.