Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle MedizinModellierung der inhalativen Aufnahme von Gasen und Aerosolen
Die Bewertung von Risiken oder potenziellen Wirkungen inhalierter Substanzen ist anspruchsvoll. Der Grund: Dese Stoffe können in sehr unterschiedlichen Formen auftreten – etwa als Gase, Dämpfe, Partikel oder Tröpfchen – und außerdem werden ihre Aufnahme und ihr Verbleib in der Lunge durch komplexe biologische Prozesse bestimmt. Physiologisch basierte kinetische (PBK-)Modelle bieten hier eine wichtige Alternative zu Tierversuchen oder anderen In-vivo-Experimenten.
Bisherige PBK-Modelle zur inhalativen Aufnahme sind jedoch meist entweder auf Gase und Dämpfe oder auf luftgetragene Partikel ausgelegt und bilden die verschiedenen Regionen der Lunge nur vereinfacht ab. Im Rahmen des Projekts Cefic-LRI-B21 (von Cefic gefördert im Rahmen der Long-Range Research Initiative, LRI) und des EU-Projekts RISK-HUNT3R haben Forschende des Fraunhofer ITEM in neues Modell entwickelt, das erstmals beide Ansätze in einem gemeinsamen Modell kombiniert (Publiziert unter DOI: 10.1002/psp4.70117).
Dafür führten sie Mechanismen aus PBK- und Nicht-PBK-Modellen in einer detaillierten, multikompartimentellen Beschreibung der menschlichen Lunge zusammen. So lassen sich die wichtigsten Prozesse der Aufnahme und Elimination in den unterschiedlichen Lungenregionen realistisch abbilden. Ein neuartiger Aspekt ist dabei die Berücksichtigung der makrophagenvermittelten Auflösung von Partikeln, die bislang in PBK-Modellen nicht enthalten war.
Das Modell wurde so konzipiert, dass nur wenige substanzspezifische Eingabeparameter erforderlich sind. Diese können aus In-vitro-Experimenten oder mithilfe von In-silico-Methoden bestimmt werden. Zur Bewertung des Modells wurden Simulationen für hypothetische Substanzen mit unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften durchgeführt. Ergänzend wurden einfache Sensitivitätsanalysen genutzt, um die wichtigsten Einflussgrößen für Gase, Dämpfe und Partikel zu identifizieren.
Insgesamt ermöglicht dieses neue PBK-Modell In-silico-Vorhersagen sowohl der systemischen Exposition als auch der lokalen Konzentrationen in der Lunge. Dadurch können Unsicherheiten in der Risikobewertung verringert und Entwicklungsprozesse für inhalative Arzneimittel unterstützt werden. Zudem hilft das Modell, nominelle Belastungen aus der Umgebungsluft in biologisch relevante, lokal wirksame Lungendosen zu übersetzen.
