Toxikologie

Next Generation Risk Assessment für eine zukunftweisende Risikobewertung

© Fraunhofer ITEM, Ralf Mohr

Das Fraunhofer ITEM steht für die toxikologische Prüfung und Bewertung von Chemikalien, Arzneimitteln und Medizinprodukten – von der Expositionscharakterisierung über die Ermittlung toxikologischer Daten, der Umsetzung von Teststrategien bis hin zur Begleitung und Beratung bei der Zulassung und Registrierung von Produkten. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf der Inhalationstoxikologie und der Charakterisierung inhalierbarer Substanzen. Fortlaufende Entwicklungen der entsprechenden Expositionstechnik ermöglichen es, geringe Substanzmengen mit hoher Effizienz in den toxikologischen Studien einzusetzen.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler richten ihre toxikologische Forschung auf das ethische 3R-Prinzip aus: weniger Tiere einsetzen, Forschungsmethoden konsequent verbessern und Tierversuche wann immer möglich durch alternative Methoden ersetzen. Durch die Entwicklung von Prüfsystemen menschlichen Ursprungs wird es zudem möglich, Forschungsergebnisse mit höherer Relevanz für den Menschen zu erzielen.

 

Next Generation Risk Assessment

Während die klassische Toxikologie nach wie vor regulatorisch geforderter Standard ist, tragen die Forschenden mit eigenen Forschungsprojekten, basierend auf dem Konzept des sogenannten »Next Generation Risk Assessment«, zu neuen Bewertungsstrategien bei, um prädiktive Modelle für die Sicherheitsbewertung bereitzustellen. Beispiele hierfür sind die Aufklärung von Struktur-Wirkungsbeziehungen ((Q)SAR), Gruppierungsansätze wie Read-Across, In-vitro-zu-In-vivo-Extrapolationen (IVIVE), u. a. mithilfe von PBPK-Modellen (physiologically based pharmacokinetic modeling), humane In-vitro- und Ex-vivo-Systeme oder auch Organ-on-a-Chip-Modelle. Ausgehend von der am Institut etablierten Technologie der Precision-Cut Lung Slices (PCLS) sind weitere humane oder humanisierte Ex-vivo-Organmodelle, beispielsweise für Herz und Leber, in der Weiterentwicklung. Diese Modelle dienen auch der Prüfung von Biopharmazeutika und von Arzneimitteln für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, kurz ATMPs). Für die Auswertung der Ergebnisse kombinieren die Forschenden die klassischen Endpunkte unter anderem mit Omics-Technologien, insbesondere Metabolomics und Functional Genomics, und komplexen fortgeschrittenen bioinformatischen Analysen.

Auf Datenbanken basierende Bewertungsmethoden wie das Konzept TTC (Threshold of Toxicological Concern) werden weiterentwickelt, um beispielsweise nicht gentoxische Karzinogene zu identifizieren oder um diese Methoden für die Entwicklung von Medizinprodukten zu verwenden.

Toxikologie: Aktuelle Projekte und Highlights

 

Projekt RISK-HUNT3R

Zur modernen Risikobewertung von toxischen Effekten werden humanbasierte Prüfstrategien entwickelt, um Tierversuche zu reduzieren, zu  verfeinern und wenn möglich zu ersetzen. 

 

Inhalative und dermale Exposition von Schaumanwendungen

Mithilfe einer kürzlich am Fraunhofer ITEM entwickelten Massenbilanzmethode ermittelten die Forschenden die Aerosolfreisetzung bei der bestimmungsgemäßen Anwendung gängiger Schaumverfahren. 

Mutagenität von N-Nitrosaminen

Untersuchung des karzinogenen Potentials verschiedener Nitrosamine im EMA-geförderten Projekt MutaMind.

Inhalationstoxizität von Niob

Forschende am Fraunhofer ITEM haben untersucht, wie toxisch Niob auf den Respirationstrakt wirkt.

Projekt MONO4ERA

Studie zur Machbarkeit eines wirkstoffbasierten Prüfungssystems und anderer denkbarer Alternativen zur Umweltverträglichkeitsprüfung von Tierarzneimitteln.

 

Inhalationstoxikologische Bewertung von Mikroplastik

Entwicklung eines mehrstufigen Prüfungs- und Bewertungsansatzes für die Risikobewertung von Mikroplastik. 

 

New Approach Methods (NAMs)

NAMs sollen im Rahmen des EFSA-Projekt »Development of roadmaps for action on NAMs in risk assessment« Datenlücken in der Risikobewertung von Chemikalien schließen. 

Projekt SEAWave

Im europaweiten Projekt SEAWave führen wir mit mehreren Partnerorganisationen eine Expositions- und Risikobewertung von Hochfrequenz- und mm-Wellensystemen (5G) durch. 

 

Besseres Verständnis der Kabinenluftqualität

In dem kürzlich gestarteten Projekt ”Cabin air quality III“ sollen die Langzeitwirkungen von Schadstoffen bewertet werden, die Passagiere und Crew-Mitglieder an Bord von Flugzeugen einatmen.

 

Toxikokinetik von Carbon Black

Das toxikokinetische Verhalten von inhalierten nanoskaligen Partikeln ist von großem wissenschaftlichem Interesse, da potenziell eine systemische Belastung des Körpers auftreten könnte.

Projekt ZET-O-MAP

Forschenden des Fraunhofer ITEM gelingt die Entwicklung einer Analyse-Pipeline zum Biomarkernachweis für Entwicklungstoxizität.

ZeroPM: »Zero pollution from persistent, mobile substances«

Die Gefährdung der Sicherheit von Wasserressourcen durch persistente, mobile Substanzen (PM) reduzieren.

Nahrungskette im Blick

Im EFSA-Projekt »Emerging Risk III« untersuchen und bewerten wir mögliche Risiken durch Industriechemikalien, die in der Nahrungskette auftreten können.

 

Projekt Cell-Painting

Fraunhofer-Forschende etablieren ein vielversprechendes Werkzeug zur Risikobewertung der nächsten Generation. 

 

Projekt PREMIER

Für eine bessere Bewertung und Charakterisierung der Umweltrisiken von Arzneimitteln wird eine Datenbank erstellt, die die relevanten Zahlen für die Entwicklung von Vorhersagemodellen von Umweltdaten bereitstellt. 

Präklinische Studien zur Umwidmung von Aloxistatin

Inhalationstoxikologische Studien unter GLP-Standard werden für die Zulassung von Aloxistatin durchgeführt. 

Projektarchiv

Hier finden Sie weitere Projekte sortiert nach unseren Forschungs- und Entwicklungskompetenzen. 

Publikationen

  • Batke, M., Damm, G., Foth, H., Freyberger, A., Gebel, T., Gundert-Remy, U., Hengstler, J., Mangerich, A., Partosch, F., Rohl, C., Schupp, T., Wollin, K. M. (2022). The EU chemicals strategy for sustainability: critical reflections on proposed regulatory changes for endocrine disruptors and mixture toxicity. Archives of Toxicology [Epub ahead of print]. doi: 10.1007/s00204-022-03227-z https://link.springer.com/article/10.1007/s00204-022-03227-z  -
  • Burzlaff, A., Creutzenberg, O., Schaudien, D., Viegas, V., Danzeisen, R., Warheit, D. (2022). A tiered approach to investigate the inhalation toxicity of cobalt substances. Tier 4: Effects from a 28-day inhalation toxicity study with tricobalt tetraoxide in rats. Regulatory Toxicology and Pharmacology 130: 105129. doi: 10.1016/j.yrtph.2022.105129 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0273230022000162?via%3Dihub  - Open Access
  • Creutzenberg, O., Oliveira, H., Farcal, L., Schaudien, D., Mendes, A., Menezes, A. C., Tischler, T., Burla, S., Ziemann, C. (2022). PLATOX: Integrated In Vitro/In Vivo Approach for Screening of Adverse Lung Effects of Graphene-Related 2D Nanomaterials. Nanomaterials (Basel) 12(8). doi: 10.3390/nano12081254 https://www.mdpi.com/2079-4991/12/8/1254  - Open Access
  • Escher, S. E., Aguayo-Orozco, A., Benfenati, E., Bitsch, A., Braunbeck, T., Brotzmann, K., Bois, F., van der Burg, B., Castel, J., Exner, T., Gadaleta, D., Gardner, I., Goldmann, D., Hatley, O., Golbamaki, N., Graepel, R., Jennings, P., Limonciel, A., Long, A., Maclennan, R., Mombelli, E., Norinder, U., Jain, S., Capinha, L. S., Taboureau, O. T., Tolosa, L., Vrijenhoek, N. G., van Vugt-Lussenburg, B. M. A., Walker, P., van de Water, B., Wehr, M., White, A., Zdrazil, B., Fisher, C. (2022). Integrate mechanistic evidence from new approach methodologies (NAMs) into a read-across assessment to characterise trends in shared mode of action. Toxicology in Vitro 79: 105269. doi: 10.1016/j.tiv.2021.105269 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0887233321001946  -
  • Funk, J., Ruehl-Fehlert, C., Leonard, C., Kellner, R., Rittinghausen, S. (2022). Immunohistochemical Characterization of Proliferative Lesions in the Thymus of Aging CD-1 Mice From Two Studies on the RITA Database, With Special Reference to the Perivascular Space. Toxicologic Pathology [Epub ahead of print]: 1926233221082972. doi: 10.1177/01926233221082972 https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/01926233221082972  - Open Access
  • Hahn S, Meyer J, Roitzsch M, Delmaar C, Koch W, Schwarz J, et al. Modelling Exposure by Spraying Activities—Status and Future Needs. International journal of environmental research and public health (2021) 18(15):7737. 
  • Hahn S, Hennecke D. What Can We Learn from Biodegradation of Natural Polymers for Regulation? Environmental Sciences Europe (2023) 35(1). doi: 10.1186/s12302-023-00755-y.
  • Henschenmacher, B., Bitsch, A., de Las Heras Gala, T., Forman, H. J., Fragoulis, A., Ghezzi, P., Kellner, R., Koch, W., Kuhne, J., Sachno, D., Schmid, G., Tsaioun, K., Verbeek, J., Wright, R. (2022). The effect of radiofrequency electromagnetic fields (RF-EMF) on biomarkers of oxidative stress in vivo and in vitro: A protocol for a systematic review. Environ Int 158: 106932. doi: 10.1016/j.envint.2021.106932 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0160412021005572  - Open Access
  • Janssen, P., Barton, G., Kietzmann, M., Meissner, J. (2022). Treatment of pigs with enrofloxacin via different oral dosage forms - environmental contaminations and resistance development of Escherichia coli. Journal of Veterinary Science [Epub ahead of print]. doi: 10.4142/jvs.21216 https://vetsci.org/DOIx.php?id=10.4142/jvs.21216  - Open Access
  • Lu, D., Chatterjee, S., Xiao, K., Riedel, S., Huang, C., Costa, A., Cushman, S., Neufeldt, D., Rode, L., Schmidt, A., Juchem, M., Leonardy, J., Büchler, G., Blume, J., Gern, O., Kalinke, U., Tan, W., Foo, R., Vink, A., van Laake L., van der Meer, P., Bär, C., Thum, T. (2022). A circular RNA derived from the insulin receptor locus protects against doxorubicin-induced cardiotoxicity. European Heart Journal. doi: 10.1093/ehac337 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac337
  • Nendza M, Hahn S, Klein M, Klaschka U, Gabbert S. Scoring Scheme for Comparative Ranking of Impact Potential of Chemical Alternatives (Scora). Environmental Sciences Europe (2023) 35(1):11. doi: 10.1186/s12302-023-00718-3.
  • Rohl, C., Batke, M., Damm, G., Freyberger, A., Gebel, T., Gundert-Remy, U., Hengstler, J. G., Mangerich, A., Matthiessen, A., Partosch, F., Schupp, T., Wollin, K. M., Foth, H. (2022). New aspects in deriving health-based guidance values for bromate in swimming pool water. Archives of Toxicology [Epub ahead of print]. doi: 10.1007/s00204-022-03255-9 https://link.springer.com/article/10.1007/s00204-022-03255-9  - Open Access
  • Schäferhenrich, A., Blümlein, K., Koch, W., Hahn, S., Schwarz, K., Poppek, U., Hebisch, R., Schlüter, U., Krug, M., Göen, T. (2023). "Inhalation and dermal exposure to biocidal products during foam and spray applications." Ann Work Expo Health [Epub ahead of print]. doi: 10.1093/annweh/wxad037 - Open Access
  • Schwarz, K., Blümlein, K., Göen, T., Hahn, S., Hebisch, R., Koch, W., Poppek, U., Schäferhenrich, A., Schluter, U., Krug, M. (2023). "Aerosol formation during foam application of non-volatile biocidal substances." Ann Work Expo Health 67(6): 731-743. doi: 10.1093/annweh/wxad031 - Open Access
  • Teigeler, M., Schaudien, D., Bohmer, W., Lange, R., Schafers, C. (2022). Effects of the Gestagen Levonorgestrel in a Life Cycle Test with Zebrafish (Danio rerio). Environmental Toxicology and Chemistry 41(3): 580-591. doi: 10.1002/etc.5008 https://setac.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/etc.5008  - Open Access
  • Vrijenhoek, N. G., Wehr, M. M., Kunnen, S. J., Wijaya, L. S., Callegaro, G., Mone, M. J., Escher, S. E., Van de Water, B. (2022). Application of high-throughput transcriptomics for mechanism-based biological read-across of short-chain carboxylic acid analogues of valproic acid. Altex [Epub ahead of print]. doi: 10.14573/altex.2107261 https://www.altex.org/index.php/altex/article/view/2334  - Open Access
  • Wall, J., Seleci, D. A., Schworm, F., Neuberger, R., Link, M., Hufnagel, M., Schumacher, P., Schulz, F., Heinrich, U., Wohlleben, W., Hartwig, A. (2022). Comparison of Metal-Based Nanoparticles and Nanowires: Solubility, Reactivity, Bioavailability and Cellular Toxicity. Nanomaterials (Basel) 12(1): 147. doi: 10.3390/nano12010147 https://www.mdpi.com/2079-4991/12/1/147  - Open Access
  • Wehr, M. M., Sarang, S. S., Rooseboom, M., Boogaard, P. J., Karwath, A., Escher, S. E. (2022). RespiraTox - Development of a QSAR model to predict human respiratory irritants. Regulatory Toxicology and Pharmacology 128: 105089. doi: 10.1016/j.yrtph.2021.105089 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0273230021002300?via%3Dihub