Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin
Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin

Regulatorische Forschung und Next Generation Risk Assessment (NGRA)

Tierversuchsfreie Sicherheitsbewertung: Mithilfe modernster Modellierungsmethoden sowie in-vitro- und in-silico-Testverfahren entwickeln wir integrierte Ansätze für die Prüfung und Bewertung volatiler Substanzen.

Regulatorische Forschung und Next Generation Risk Assessment

Das Fraunhofer ITEM treibt die Implementierung von Next Generation Risk Assessment (NGRA) aktiv voran und trägt zu mehreren internationalen Projekten in diesem Bereich bei. 

Derzeit bieten wir NGRA im Rahmen von Read-Across-Bewertungen zur Schließung von Datenlücken in der Regulatorik an. Wir wenden eine ganzheitliche Risikobewertungsstrategie an – gleichzeitig ist unser Ansatz eingebettet in die klassische Risikobewertung. Basierend auf den spezifischen Problemstellungen unserer Kunden - unter Berücksichtigung von Aspekten wie Endpunkten, Datenlückentypen und regulatorischen Anforderungen - entwickeln wir maßgeschneiderte Test- und Bewertungsstrategien.

Darüber hinaus kann NGRA auch in Fällen eingesetzt werden, in denen ein Read-Across nicht möglich ist, und bietet somit alternative Lösungen für die Risikobewertung.

Next Generation Risk Assessment: Unsere Angebote

 

© Fraunhofer ITEM, Ralf Mohr

Regulatorische Risikobewertung

  • Wissenschaftliche und regulatorische Beratung inkl. Dossiervorbereitung für verschiedene Regularien
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Mechanistische Toxikologie

  • In-vitro-Inhalationstests luftgetragener Substanzen unter Verwendung fortschrittlicher Expositionstechniken & Dosimetrie
  • Innovative P.R.I.T.®-Technologien ermöglichen das Testen von Zellkulturen und Geweben an der Luft-Flüssigkeit-Grenze
  • Omics-Analysen (Transkriptom, Metabolom)
  • High-Content-Bildgebungsmodelle (z. B. Reporter-Gen-Assays)
  • In-vitro-ADME-Assays: i) Caco-2 und Calu-3 für Permeabilität; ii) S9-Mix, Mikrosomen oder Hepatozyten für den metabolischen Abbau
  • Dosis-Wirkungs-Modellierung
  • Gentoxizitätsbewertung (Mikronukleus, AMES, Comet-Test usw.)
  • Dose-response modeling for mechanistic insights
  • Genotoxicity assessment (micronucleus, AMES, comet, etc.)
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Bio- und Umweltanalytik

  • Entwicklung und Validierung von (bio)analytischen Methoden zur Quantifizierung von Verbindungen und deren Metaboliten, z. B. durch LC-MS/MS, GC-MS usw.
  • LC-MS/MS- und NMR-basierte metabolomische Plattformen
  • Messung von Schadstoffen in (Innen-)Luft (z.B. an Arbeitsplätzen)
  • Anorganische Analytik durch (IC)-ICP-MS
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In-silico-Ansätze

  • Entwicklung von Read-Across- und Struktur-Aktivitäts- (SAR)-Analysen
  • Verbesserung der TTC-Methode und Entwicklung von QSAR-Methoden
  • Toxikologische Datenbanken für wiederholte Dosis-Toxizität (RepDose®), Entwicklung (FedTex) oder ADME-Studien
  • Bildverarbeitung
  • Maschinelles Lernen
Unsere Toxikologie-Datenbanken

Omic-Technologien

  • Messung von Metabolom, Transkriptom und Cell Painting
  • Ähnlichkeits- und Signalweganalyse
  • Dosis-Wirkungs-Modellierung zur Ableitung von BMD-Werten für z. B. Gene und Signalwege
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In-vitro-zu-In-vivo-Extrapolation

  • Modellierung der In-vitro-Biokinetik
  • PBKiT - Physiologisch basierte kinetische Modellierung

In-vivo-Inhalationstoxikologie

  • Falls erforderlich, In-vivo-Studien gemäß OECD-Richtlinien, um In-vitro-Daten zu validieren
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Eine Liste unserer einschlägigen Publikationen finden Sie am Ende dieser Seite.

Kontaktieren Sie uns gerne!

Sylvia Escher

Contact Press / Media

Dr. Sylvia Escher

In-silico-Ansätze & In-vitro-zu-In-vivo-Extrapolation

Telefon +49 511 5350-330

Tanja Hansen

Contact Press / Media

Dr. Tanja Hansen

Mechanistische Toxikologie

Telefon +49 511 5350-226

Sven Schuchardt

Contact Press / Media

Dr. Sven Schuchardt

Bio- und Umweltanalytik & Omic-Technologien

Telefon +49 511 5350-218

Ariane Zwintscher

Contact Press / Media

Ariane Zwintscher

Regulatorische Risikobewertung

Telefon +49 511 5350-312

Unser mehrstufiger Ansatz - zugeschnitten auf die Bedürfnisse Ihres Projektes

1. Datenlückenanalyse und Machbarkeitsstudie

Im ersten Schritt analysieren wir vorhandene In-vivo-, In-silico- und In-vitro-Daten.
Zu diesem Zweck verwenden wir hauseigene toxikologische Datenbanken, Literaturdaten und Studiendaten, die vom Kunden bereitgestellt werden.

2. NAM-basierte Risikobewertung (New Approach Methods)

Relevante In-vitro-Testmethoden werden verwendet, um die Hypothese eines gemeinsamen Wirkmechanismus zu unterstützen. Das Fraunhofer ITEM ist auf verschiedene Testmethoden spezialisiert, einschließlich der Luft-Flüssigkeit- und Submerser Exposition. Verschiedene Endpunkte können integriert werden, wie Transkriptom-, Metabolom- und Phenomik-Daten. Weitere Endpunkte umfassen z.B. mitochondriale Stressreaktionen und Zellviabilität.

Wir charakterisieren den Wirkmechanismus und leiten Benchmark-Konzentrationen (BMCs) aus verschiedenen In-vitro-Methoden ab, die als Ausgangspunkt für die In-vitro-zu-In-vivo-Extrapolation dienen. In-vitro-Biokinetik-Modellierung wird angewendet, um freie ungebundene Konzentrationen zu schätzen, wobei das VIVD-Modell (ref) ein typisches Beispiel darstellt.

3. NAM-basierte kinetische Bewertung

Im dritten Schritt werden relevante In-vitro-Tests durchgeführt, um die Aufnahme und den metabolischen Abbau zu bewerten. Diese Methoden umfassen etablierte Barriere-Modelle, wie Caco-2 für die intestinale Barriere und Calu-3 für die Lungenbarriere.


Der metabolische Abbau wird unter Verwendung geeigneter Lebermodelle (S9-Mix, Mikrosomen, primäre menschliche Hepatozyten) und/oder Lungenmodelle (Mikrosomen, primäre Lungenepithelzellen) bewertet.

4. Quantitative In-Vitro-In-Vivo-Extrapolation (QIVIVE)

In diesem Schritt wird das physiologisch basierte kinetische Modell PBKiT angewendet, um aus der in-vitro BMC die humanäquivalente Konzentration im Plasma und in Zielgeweben oder die entsprechenden Dosiskonzentrationen zu schätzen.

5. Read-Across

Verschiedene Ansätze zur Ähnlichkeitsbewertung werden unter Verwendung von NAM-Daten untersucht, um einen gemeinsamen Wirkmechanismus sowie kinetische Eigenschaften zu veranschaulichen. Die humanäquivalenten Dosen oder die in-vivo-Daten werden dann verwendet, um die toxikologischen Eigenschaften der unbekannten Substanz zu bewerten.

6. Expositionsbewertung

Wir entwickeln und validieren Modelle und Szenarien (z. B. SprayExpo, ESDs), um die Exposition zu bewerten und Risikominderungsmaßnahmen zu evaluieren. Dies umfasst die Entwicklung analytischer Methoden, Arbeitsplatzmessungen und die Expositionscharakterisierung in realistischen Simulationen wie Modellräumen.


Zusätzlich wird die Schätzung der externen Exposition mit PBK-Modellierungen kombiniert, um die Exposition der Zielorgane zu bestimmen.

7. Regulatorische Risikobewertung

Das Fraunhofer ITEM verfügt über umfangreiche Erfahrung in der regulatorischen Risikobewertung in verschiedenen Bereichen, einschließlich Chemikalien (REACH), Bioziden, Pflanzenschutzmitteln und Verbindungen, die in Futtermitteln und Lebensmitteln vorkommen (z. B. Materialien, die mit Lebensmitteln in Kontakt kommen).

Next Generation Risk Assessment: Unsere aktuellen Projekthighlights

In umfangreichen Kooperationsprojekten tragen wir mit unserer NGRA-Expertise entscheidend zur Weiterentwicklung neuer Bewertungsstrategien und regulatorischer Entscheidungen bei.

 

RISKHUNT3R

Das 5-jährige EU-Horizon-2020-Projekt läuft seit 2021 mit einer Förderung von 22,9 Millionen Euro. Als Teil des ASPIS-Clusters zielt es darauf ab, ein NGRA-Rahmenwerk zu entwickeln. Unsere Expertise im Projekt: 

  • Expositionsbewertung und Entwicklung des Rahmenwerks
  • PBK-Modellierung für luftgetragene Verbindungen und in-vitro zu in-vivo Extrapolation
  • Integration von »Omics«-Daten in die Gefahrenbewertung
EU-Projekt RISK HUNT3R
 

VICT3R

Das IHI-Projekt läuft seit 2024 läuft und verfügt über ein Budget von 26 Millionen Euro. Es hat das Ziel, den Einsatz von Tieren in Sicherheitstests zu reduzieren, indem Kontrollgruppen durch VCGs (Virtual Control Groups) - virtuelle Kontrollgruppen - ersetzt werden. Unsere Expertise im Projekt:

  • Entwicklung einer standardisierten Datenbank zu Kontrollgruppen-Tieren (inkl. Ontologien und Mapping-Tools)
  • Statistische Analysen zur Definition von Parametern für die Generierung von VCGs
IHI-Projekt VICT3R
 

PARC

Das PARC-Konsortium hat das Ziel, NAM-basierte Test- und Bewertungsstrategien für den regulatorischen Einsatz zu entwickeln, die mit dem Null-Emissionen-Ziel des European Green Deals im Einklang stehen. Unsere Expertise im Konsortium: 

  • Entwicklung zuverlässiger in-vitro und in-silico Modelle zur Information von PBK-Modellen über substanzspezifische Eigenschaften
  • Verbesserung von NAM-Modellen zur Bewertung luftgetragener Verbindungen
EU-Konsortium PARC
 

Zero PM

Ziel des EU-Horizon-2020-Projekts ist es, ein evidenzbasiertes, mehrstufiges Rahmenwerk zu etablieren, um die Verwendung und Emissionen von persistenten und mobilen Stoffen zu minimieren, Wasserressourcen zu schützen und Risiken für den Menschen zu reduzieren. Unsere Expertise im Projekt: 

  • Entwicklung einer Risikomatrix zur Priorisierung der Testung und Bewertung von PMT-Verbindungen
  • Entwicklung von PBK-Modellen für die in-vitro zu in-vivo Extrapolation
EU-Projekt ZeroPM
 

ECHA

Ziel dieses von der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA) 4,2 Millionen Euro geförderten Projekts ist es, die regulatorische Akzeptanz von NAMs zu verbessern, um Tierversuche in der chemischen Sicherheitsbewertung zu reduzieren. Das Fraunhofer ITEM koordiniert das Projekt und trägt dazu bei durch:

  • Durchführung wissenschaftlicher Studien zur Zuverlässigkeit/ Relevanz von NAMs
  • Förderung der zukünftigen Nutzung von NAMs in regulatorischen Rahmenwerken
ECHA-Projekt
 

EFSA

Gemeinsam mit der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) entwickeln wir Konzepte zur Operationalisierung von NAMs in der Risikobewertung, insbesondere für die regulatorische Charakterisierung von Gefahren und Risiken von Chemikalien in Lebensmitteln und Futtermitteln. Das Fraunhofer ITEM koordiniert die Projekte:

  • NAMs in Read-Across
  • ADME4NGRA
  • NAM4NANO (hier nur Partner)
NAM roadmaps

Einschlägige Publikationen zur »Regulatorischen Forschung und Next Generation Risk Assessment«

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Jenny Irwan, Nelly Simetska, Matthias Wehr, Rupert Kellner, Sylvia E. Escher, 2024 Read-Across Application for Food or Feed Ingredients. EFSA supporting publication 2024: 21(7):EN-8811. 77 pp. doi:10.2903/sp.efsa.2024.EN-8811

Zobl W, Bitsch A, Blum J, Boei JJWA, Capinha L, Carta G, Castell J, Davoli E, Drake C, Fisher CP, Heldring MM, Islam B, Jennings P, Leist M, Pellegrino-Coppola D, Schimming JP, Snijders KE, Tolosa L, van de Water B, van Vugt-Lussenburg BMA, Walker P, Wehr MM, Wijaya LS, Escher SE. Protectiveness of NAM-based hazard assessment - which testing scope is required? ALTEX. 2024;41(2):302-319. doi: 10.14573/altex.2309081. Epub 2023 Dec 4. PMID: 38048429.

Drake C, Wehr MM, Zobl W, Koschmann J, De Lucca D, Kühne BA, Hansen T, Knebel J, Ritter D, Boei J, Vrieling H, Bitsch A, Escher SE. Substantiate a read-across hypothesis by using transcriptome data-A case study on volatile diketones. Front Toxicol. 2023 May 3;5:1155645. doi: 10.3389/ftox.2023.1155645. PMID: 37206915; PMCID: PMC10188990.

Wehr MM, Sarang SS, Rooseboom M, Boogaard PJ, Karwath A, Escher SE. RespiraTox - Development of a QSAR model to predict human respiratory irritants. Regul Toxicol Pharmacol. 2022 Feb;128:105089. doi: 10.1016/j.yrtph.2021.105089. Epub 2021 Nov 30. PMID: 34861320.

DOI: 10.2903/sp.efsa.2022.EN-7341

Escher SE, Partosch F, Konzok S, Jennings P, Luijten M, Kienhuis A, de Leeuw V, Reuss R, Lindemann K-M, Hougaard Bennekou S, 2022. Development of a Roadmap for Action on New Approach Methodologies in Risk Assessment. 19(6): 153 pp. doi:10.2903/sp.efsa.2022.EN-7341

Escher SE, Aguayo-Orozco A, Benfenati E, Bitsch A, Braunbeck T, Brotzmann K, Bois F, van der Burg B, Castel J, Exner T, Gadaleta D, Gardner I, Goldmann D, Hatley O, Golbamaki N, Graepel R, Jennings P, Limonciel A, Long A, Maclennan R, Mombelli E, Norinder U, Jain S, Capinha LS, Taboureau OT, Tolosa L, Vrijenhoek NG, van Vugt-Lussenburg BMA, Walker P, van de Water B, Wehr M, White A, Zdrazil B, Fisher C. Integrate mechanistic evidence from new approach methodologies (NAMs) into a read-across assessment to characterise trends in shared mode of action. Toxicol In Vitro. 2022 Mar;79:105269. doi: 10.1016/j.tiv.2021.105269. Epub 2021 Oct 29. PMID: 34757180.

Rovida C, Escher SE, Herzler M, Bennekou SH, Kamp H, Kroese DE, Maslankiewicz L, Moné MJ, Patlewicz G, Sipes N, Van Aerts L, White A, Yamada T, Van de Water B. NAM-supported read-across: From case studies to regulatory guidance in safety assessment. ALTEX. 2021;38(1):140-150. doi: 10.14573/altex.2010062. PMID: 33452529.

Jain S, Norinder U, Escher SE, Zdrazil B. Combining In Vivo Data with In Silico Predictions for Modeling Hepatic Steatosis by Using Stratified Bagging and Conformal Prediction. Chem Res Toxicol. 2021 Feb 15;34(2):656-668. doi: 10.1021/acs.chemrestox.0c00511. Epub 2020 Dec 21. PMID: 33347274; PMCID: PMC7887803.

Rovida C, Barton-Maclaren T, Benfenati E, Caloni F, Chandrasekera PC, Chesné C, Cronin MTD, De Knecht J, Dietrich DR, Escher SE, Fitzpatrick S, Flannery B, Herzler M, Hougaard Bennekou S, Hubesch B, Kamp H, Kisitu J, Kleinstreuer N, Kovarich S, Leist M, Maertens A, Nugent K, Pallocca G, Pastor M, Patlewicz G, Pavan M, Presgrave O, Smirnova L, Schwarz M, Yamada T, Hartung T. Internationalization of read-across as a validated new approach method (NAM) for regulatory toxicology. ALTEX. 2020;37(4):579-606. doi: 10.14573/altex.1912181. Epub 2020 Apr 30. PMID: 32369604; PMCID: PMC9201788.

Sadekar N, Behrsing HP, Hansen T, Patel V, Paulo H, Rae A, Ritter D, Schwarz K, Api AM. A Proof-of-Concept for Safety Evaluation of Inhalation Exposure to Known Respiratory Irritants Using In Vitro and In Silico Methods. Toxics. 2025 Jan 4;13(1):35. doi: 10.3390/toxics13010035. PMID: 39853033; PMCID: PMC11769436.

Ritter D, Knebel J, Hansen T, Zifle A, Fuchs A, Fautz R, Schwarz K. Development of a non-target strategy for evaluation of potential biological effects of inhalable aerosols generated during purposeful room conditioning using an in vitro inhalation model. Inhal Toxicol. 2023 Oct-Nov;35(11-12):271-284. doi: 10.1080/08958378.2023.2267618. Epub 2023 Dec 7. PMID: 37853720.

Ritter D, Knebel J, Niehof M, Loinaz I, Marradi M, Gracia R, Te Welscher Y, van Nostrum CF, Falciani C, Pini A, Strandh M, Hansen T. In vitro inhalation cytotoxicity testing of therapeutic nanosystems for pulmonary infection. Toxicol In Vitro. 2020 Mar;63:104714. doi: 10.1016/j.tiv.2019.104714. Epub 2019 Nov 6. PMID: 31706036.

Batke M, Afrapoli FM, Kellner R, Rathman JF, Yang C, Cronin MTD, Escher SE. Threshold of Toxicological Concern-An Update for Non-Genotoxic Carcinogens. Front Toxicol. 2021 Jun 24;3:688321. doi: 10.3389/ftox.2021.688321. PMID: 35295144; PMCID: PMC8915827.

Golden E, Allen D, Amberg A, Anger LT, Baker E, Baran SW, Bringezu F, Clark M, Duchateau-Nguyen G, Escher SE, Giri V, Grevot A, Hartung T, Li D, Lotfi L, Muster W, Snyder K, Wange R, Steger-Hartmann T. Toward implementing virtual control groups in nonclinical safety studies. ALTEX. 2024;41(2):282-301. doi: 10.14573/altex.2310041. Epub 2023 Dec 1. PMID: 38043132.

Yang C, Rathman JF, Ribeiro JV, Batke M, Escher SE, Firman JW, Hobocienski B, Kellner R, Mostrag A, Przybylak KR, Cronin MTD. Update of the Cancer Potency Database (CPDB) to enable derivations of Thresholds of Toxicological Concern (TTC) for cancer potency. Food Chem Toxicol. 2023 Dec;182:114182. doi: 10.1016/j.fct.2023.114182. Epub 2023 Nov 10. PMID: 37951343.