Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle MedizinEin immunkompetentes Modell zur Risikobewertung immunvermittelter arzneimittelinduzierter Leberschädigungen
Immunvermittelte Mechanismen bei arzneimittelinduzierter Leberschädigung (immune-related Drug-Induced Liver Injury, irDILI) sind präklinisch bislang nur unzureichend verstanden. Ein bekanntes Beispiel ist Sitaxsentan, ein Endothelinrezeptorantagonist zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie, der aufgrund schwerer Hepatotoxizität vom Markt genommen wurde. Klinische Beobachtungen, insbesondere der Nutzen anti-inflammatorischer Kortikosteroide, deuten auf eine Beteiligung immunvermittelter Prozesse hin.
Ein neuer methodischer Ansatz (NAM) wird am Fraunhofer ITEM eingesetzt, um solche Mechanismen gezielt zu untersuchen, nämlich lebende humane Präzisionsschnitte der Leber (Precision-cut Liver Slices, PCLiS) als immunkompetentes Ex-vivo-Modellsystem. Der Erhalt der komplexen Zellarchitektur und der Immunzellpopulationen der menschlichen Leber in PCLiS erlaubt eine differenzierte Analyse früher, zeitlich aufgelöster Immunreaktionen auf potenziell hepatotoxische Substanzen.
Unter Einsatz der für intrinsische, dosisabhängige arzneimittelinduzierte Leberschädigung gut charakterisierten Referenzsubstanz Paracetamol (APAP) können immunmodulatorische Zytokin- und Transkriptomprofile, die durch Wirkstoffe wie Sitaxsentan induziert werden, interpretiert werden.
Das PCLiS-Modell liefert damit entscheidende mechanistische Einblicke in die immunvermittelte Hepatotoxizität, stärkt die Humanrelevanz präklinischer Sicherheitsbewertungen, reduziert den Einsatz von Tierversuchen und unterstützt eine mechanistisch fundierte Vorhersage arzneimittelinduzierter Leberschädigungen.
