Kardiotoxizitätsprüfung

Das Fraunhofer ITEM möchte dazu beitragen, den Menschen vor gesundheitlicher Gefährdung zu schützen, und an der Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Ansätze mitwirken. Dank unserer zusätzlichen Spezialisierung auf die kardiovaskuläre Forschung können wir maßgeschneiderte Dienstleistungen anbieten: 

• Identifizierung von Zielstrukturen
• Omics-Analytik
• Analytik niedermolekularer biologischer Verbindungen (»small molecules«)
• Nanopartikel-basierte Verabreichungstechnologien
• Kardiotoxikologie in vitro und ex vivo
• Wirksamkeitsprüfung in vitro und ex vivo
• Frühe klinische Studien

Die »Microscale Thermophoresis« (MST) ist ein Verfahren, bei dem sich Teilchen/Moleküle entlang eines induzierten Temperaturgradienten gerichtet bewegen. Sie kann für hochsensitive molekulare Interaktionsstudien in Lösung mit fluoreszenzmarkierten, z. B. RNA-basierten Therapeutika im Mikrolitermaßstab verwendet werden. Dabei ist die Bewegungsgeschwindigkeit im Gradienten abhängig von deren Größe, Ladungsverteilung, und der Hydrathülle.  Dies ist prinzipiell für alle biochemischen Stoffklassen möglich (Nukleinsäuren, Kohlenhydrate, Lipide, Proteine). 

Damit ist die MST der isothermen Titrationskalorimetrie (ITC) und der Oberflächenplasmonenresonanz (SPR) hinsichtlich Probenverbrauch und Versuchsaufbau deutlich überlegen, zumal sie auch keine Immobilisierung eines Interaktionspartners erfordert. Mit der MST kann die Bindungsfähigkeit verschiedener Arten von RNA/DNA/Proteinen an potenzielle Zielstrukturen in präklinischen Versuchen getestet werden. Dadurch ist es möglich, binäre und ternäre Wechselwirkungen zu bewerten und zu analysieren, sodass künftige RNA-Wirkstoffkandidaten frühzeitig und kostengünstig identifiziert werden können. 

Unerwünschte Nebenwirkungen von Arzneimitteln, wie z. B. Kardiotoxizität, stellen ein großes Problem bei der Entwicklung neuer Arzneimittel dar und sind oft der Grund dafür, dass Arzneimittel vom Markt genommen werden. Die Plattform xCELLigence RTCA Cardio ECR erfasst markierungsfrei und nichtinvasiv die Auswirkungen auf die menschliche 2D-Herzfunktion in Echtzeit und erlaubt so eine Bewertung der Kardiotoxizität in einem frühen Stadium der Arzneimittelentwicklung.

• Messung von Impedanz und Feldpotenzial zur Bestimmung der Vitalität und Kontraktilität (ECR) schlagender Zellen 
• Beobachtung von (arzneimittelinduzierten) Wirkungen über Minuten bis hin zu Wochen
• iPSC-abgeleitete primäre Kardiomyozyten
• Modelle: iPSC-abgeleitete primäre Kardiomyozyten, Herzschwächemodelle, Ko-Kultur-Ansätze
  
• Arzneimittelprüfung bekannter und unbekannter Substanzen 
• Prüfung von siRNA, modRNA, lncRNA usw.
• Ionenkanal- und andere Modulatoren
• Im Institut verfügbare, kompatible, nachgelagerte Assays, z. B. RNA-/Protein-/Omics-Analysen, fluoreszenzbasierte Bildgebung, molekulare Messwerte 

Der Brückenschlag von der Grundlagenforschung zur mittleren Phase der Entwicklung ist in der translationalen Forschung von entscheidender Bedeutung, insbesondere bei kardialen Modellsystemen. Wir bieten kardiale Modellsysteme, bei denen eine 3D-Plattform mit lebenden Herzmuskelschnitten (LMS) aus Herzgewebe (Mensch, Nager, Schwein) zum Einsatz kommt. Multizelluläre Präparate werden unter physiologischen Bedingungen einschließlich mechanischer und elektrischer Stimulation kultiviert (MyoDish-System). Dank miniaturisierter LMS können auch Hochdurchsatz-Technologien zum Einsatz kommen.

• Wirkstoffprüfung
• Beobachtung der elektrophysiologischen Vorgänge (z. B. Rhythmus, Erregungsleitung, Kontraktilität, Relaxationszeit)
• Im Institut verfügbare, kompatible Messungen, z. B. Vitalitäts- und Toxizitätsprüfungen, RNA-/Protein-/Omics-Analysen (fluoreszenzbasierte Bildgebung in Kombination mit Tissue-Clearing)   
• Herzschwächemodelle (chemisch und mechanisch)
• Identifizierung von Biomarkern