Wirksamkeitsprüfung von Medikamentenkandidaten

Asthma ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege. Weltweit sind 4 bis 5 Prozent der Bevölkerung davon betroffen. Zu den Symptomen zählen anfallsartig auftretende Atemnot und pfeifende Atemgeräusche, eine Verengung der Luftwege und Verkrampfung der Bronchien. Auf der zellulären Ebene ist Asthma durch eine allergische Entzündung und einen strukturellen Umbau der Atemwege mit Becherzell-Hyperplasie und Verdickung der glatten Muskulatur gekennzeichnet. Bei der Entzündung dominieren Immunzellen wie eosinophile Granulozyten und allergenspezifische TH2-Lymphozyten. Große Mengen von Entzündungsmediatoren wie TNF-α, Interleukin (IL)-1, IL-4, IL-5 und IL-13 werden ausgeschüttet und bilden ein Milieu, das die Entzündung aufrechterhält und eine allergenspezifische TH2-Antwort fördert. Darüber hinaus kommt es durch Ausschüttung von Chemokinen wie Eotaxin, IL-8, RANTES und MCP-1 zur Rekrutierung weiterer Immunzellen, wodurch die allergische Entzündung und ihre Symptome ebenfalls aufrechterhalten werden.

Am Fraunhofer ITEM verfügen wir über verschiedene Modelle, mit denen wir die typischen Kennzeichen von Asthma gezielt nachbilden können. Dazu zählen Ex-vivo-Modelle in menschlichem Gewebe und In-vivo-Modelle in Nagern und nichtmenschlichen Primaten.

Akute oder chronische allergische Entzündung der Atemwege:

• Ovalbumin-induziertes akutes allergisches Asthma in der Maus oder Ratte
• Hausstaubmilben-induziertes schweres Asthma in der Maus
• Hausstaubmilben-induziertes subakutes Asthma im Weißbüschelaffen

Frisches menschliches Lungengewebe:

• Asthma in frischem menschlichem Lungengewebe

Die weitverbreitete chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, auch als »Raucherhusten« oder kurz »COPD« (für englisch »chronic obstructive pulmonary disease«) bekannt, gewinnt als Krankheits- und Todesursache zunehmend an Bedeutung. Weltweit sind über 200 Millionen Menschen davon betroffen. Unter den Todesursachen steht COPD an vierter Stelle. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch eine fortschreitende Zerstörung des Lungenparenchyms, wodurch es zum Emphysem, vermehrter Schleimproduktion und einer chronischen Entzündung der Atemwege kommt. Die Krankheit zeigt ein sehr heterogenes Erscheinungsbild. Zigarettenrauch ist nachweislich der größte Risikofaktor für die Entstehung von COPD. Doch auch Rauch, der bei der Verbrennung organischer Brennstoffe entsteht, und bestimmte Expositionssituationen am Arbeitsplatz erhöhen das Risiko, an COPD zu erkranken.

Am Fraunhofer ITEM verwenden wir vor allem Primärzellen, Zelllinien, frisches Lungengewebe und Tiermodelle, um darin die typischen Merkmale einer COPD auszulösen. Als Provokationsagenzien nutzen wir Lipopolysaccharide (LPS), Zigarettenrauch und Zigarettenrauchkondensat. Durch die LPS-induzierte Entzündung wird in erster Linie ein akuter und subakuter Entzündungsprozess in der Lunge dargestellt. Wir verfügen über Modelle der LPS-induzierten Entzündung in Labortieren einschließlich nichtmenschlichen Primaten, in frischem Lungengewebe und in Zellen. Zellen und Gewebe können wir auch gegenüber Zigarettenrauch und –kondensat exponieren. Dies geschieht vor allem an der Luft-Flüssigkeitsgrenzschicht. Insbesondere die Exposition von Zellen und Geweben an der Luft-Flüssigkeitsgrenzschicht ist ein Verfahren, das die Situation im menschlichen Körper hervorragend abbildet.

Akute und subakute Atemwegsentzündung:

• LPS-induzierte Atemwegsentzündung

Frisches menschliches Lungengewebe und Zellen:

• COPD in frischem menschlichem Lungengewebe

Entzündung ist ein wesentlicher Bestandteil zahlreicher Atemwegserkrankungen wie Asthma, chronisch obstruktiver Bronchitis (COPD) und Lungenentzündung. Dabei kann eine Entzündung akut oder chronisch sein. Eine akute Entzündung ist die natürliche, biologische Schutzreaktion des Körpers auf schädigende Einflüsse wie physikalische oder chemische Noxen und Krankheitserreger. Gekennzeichnet ist sie durch die Ausschüttung entzündungsfördernder Mediatoren, eine Migration von Leukozyten und die Einleitung von Reparaturprozessen. Diese Vorgänge tragen dazu bei, Schäden im Organismus zu vermeiden, die Ursache der Entzündung zu bekämpfen und Zelltrümmer zu beseitigen. Bei einer chronischen Entzündung ist ein anhaltender Entzündungszustand mit zunehmender Verschiebung in Richtung Gewebezerstörung, Vernarbung und strukturellem Umbau zu beobachten. Inzwischen ist bekannt, dass chronische Entzündungen nicht nur Infektionskrankheiten der Atemwege begünstigen, sondern auch bei der Entstehung von Krebs und von Autoimmunerkrankungen wie Asthma und COPD eine Rolle spielen. Diese Erkenntnis gestattet es, chronische Entzündung als einen per se krankhaften Zustand zu betrachten, und eröffnet neue Möglichkeiten für ihre Behandlung.

Am Fraunhofer ITEM verfügen wir über eine große Bandbreite verschiedener Modelle, mit denen wir akute und chronische Entzündungen herbeiführen können, angefangen von In-vitro-Modellen in Primärzellen und Zelllinien über Ex-vivo-Modelle in menschlichen Geweben bis hin zu In-vivo-Modellen in Nagern und nichtmenschlichen Primaten. Zu detaillierten Informationen über unsere Modelle der akuten und subakuten Atemwegsentzündung gelangen Sie über den untenstehenden Link. Eine Beschreibung unserer chronischen Entzündungsmodelle finden Sie unter »Asthma«, »COPD« und »Infektion«.

Akute und subakute Atemwegsentzündung:

• LPS-induzierte Atemwegsentzündung

Frisches menschliches Gewebe und Zellen aus der Lunge:

• Unspezifische Immunantwort in menschlichem Lungengewebe

Erkrankungen der Atemwege zählen weltweit zu den häufigsten Krankheiten. Die Lungenfibrose ist eine rasch voranschreitende Erkrankung, die zu einer irreversiblen Abnahme der Lungenfunktion führt. Sie ist gekennzeichnet durch anomale Wundheilungsprozesse, eine übermäßige Vermehrung von Fibroblasten, die unkontrollierte Ablagerung von extrazellulärer Matrix und eine Zerstörung der zellulären Lungenarchitektur. Zur medikamentösen Behandlung der Lungenfibrose sind bisher nur zwei Arzneimittel für die klinische Anwendung zugelassen (Pirfenidon und Nintedanib). Allerdings können beide Medikamente das Fortschreiten der Erkrankung lediglich verlangsamen und weisen außerdem gravierende Nebenwirkungen auf. Für die meisten Patienten ist eine Organtransplantation die einzig mögliche Therapie. Eine wichtige Voraussetzung, um für diese bislang unheilbare Krankheit neue und wirksamere Therapien entwickeln zu können, ist es, die molekularen Mechanismen bei der Entstehung sowie den Verlauf der Lungenfibrose möglichst genau zu verstehen.

Am Fraunhofer ITEM haben wir eine Reihe von Modellen etabliert, mit denen verschiedene Merkmale einer Lungenfibrose untersucht werden können. Dazu gehören standardmäßig eingesetzte und gut charakterisierte In-vitro- und In-vivo-Modelle zur Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit neuer Medikamente. Außerdem verfügen wir über ein physiologisch relevantes Ex-vivo-Modell, mit dem wichtige Signalwege in unterschiedlichen Stadien der Erkrankung untersucht werden können. Weiter ergänzt wird das Portfolio für translationale Fibroseforschung am Fraunhofer ITEM durch die Möglichkeit, vor Ort toxikologische Studien und klinische Prüfungen der Phase I durchzuführen.

Fibrose:

• Bleomycin-induzierte Lungenfibrose im Tier (IPF-Modell)
• Fibrose in frischem menschlichem Lungengewebe

Neue präklinische Infektionsmodelle

Atemwegsinfektionen gehören zu den häufigsten Erkrankungen weltweit und verursachen Jahr für Jahr erhebliche wirtschaftliche Schäden. Sie können von Viren und Bakterien verursacht werden. Die Erreger befallen entweder die oberen oder unteren Atemwege, gelegentlich auch beide, und rufen eine Vielzahl unterschiedlicher Krankheitsbilder hervor. Neunzig Prozent der Infektionen im Bereich der oberen Atemwege sind auf Viren zurückzuführen. Bakterielle Infektionen des oberen Respirationstrakts sind deutlich seltener als Virusinfektionen. Eine Differenzierung ist jedoch schwierig, da die Symptome viraler und bakterieller Infektionen ähnlich sind.

Das Influenzavirus, das Parainfluenzavirus, das humane Rhinovirus (HRV) und das RSV-Virus (»respiratory syncytial virus«) sind Virustypen, die normale Erkältungen verursachen können. Dabei ist das Rhinovirus für über 80 Prozent aller Erkältungen verantwortlich. Bei immunkompetenten Erwachsenen verläuft die Infektion oftmals asymptomatisch oder verursacht nur einen einfachen Schnupfen. Bei immungeschwächten Patienten oder Menschen mit einer chronischen Atemwegserkrankung wie Asthma oder COPD hingegen kann eine Virusinfektion zu einer ernsthaften Verschlimmerung der Symptome führen. Das RSV-Virus ist der häufigste Erreger schwerer Atemwegsinfekte bei Kleinkindern.

Bei der bakteriellen Lungenentzündung handelt es sich um eine Infektion der Lunge, die ohne Behandlung zu einer schweren Erkrankung mit respiratorischer Insuffizienz oder gar zum Tod führen kann. Besonders bei chronisch kranken Menschen besteht ein erhöhtes Risiko, dass eine Lungenentzündung einen schweren Verlauf nimmt. Pseudomonas aeruginosa ist in diesem Zusammenhang der am häufigsten aus Patienten insolierte Erreger.

Am Fraunhofer ITEM verfügen wir über verschiedene Modelle, in denen wir eine Lungenentzündung nachbilden können: in vitro in Zellen oder Zelllinien, ex vivo in Lungengewebe sowie in vivo in Mäusen und Ratten.

Infektion:

• Bakterielle Lungenentzündung
• Virale Lungenentzündung
• Projekt iCAIR: In Kooperation mit der australischen Griffith-University und der MHH kämpft das Fraunhofer-ITEM gegen Infektionen und Resistenzen.