Entwicklung und Herstellung biopharmazeutischer Wirkstoffe

Nahtlos aus der Idee ein steriles Prüfarzneimittel entwickeln

Das Fraunhofer ITEM hat über 25 Jahre Erfahrung in der Entwicklung biopharmazeutischer Herstellungsprozesse bis hin zur GMP-konformen Herstellung von Wirkstoffen und Prüfarzneimitteln für klinische Prüfungen. Ein multidisziplinäres Team aus Biologen, Chemikern, Pharmazeuten, Ingenieuren und Technikern unterstützt und begleitet Sie auf dem Weg von Ihrer Idee für ein neues Biopharmakon über die Zelllinienentwicklung bis zur Herstellung Ihres für die klinische Prüfung freigegebenen Prüfarzneimittels. Dabei bieten wir Ihnen unsere Dienstleistungen je nach Bedarf für die gesamte Entwicklungskette oder auch nur für einzelne Schritte an.

  • Wir stehen Ihnen mit dem Know-how zur Seite, das wir uns über die Jahre hinweg bei einer Vielzahl von Biopharmakaprojekten – von rekombinanten Proteinen und Glykoproteinen bis zu komplexen multimolekularen Strukturen wie Viren und Zellen – erworben haben.
  • Wir liefern Ihnen Wirkstoff und Prüfarzneimittel und begleiten Sie im regulatorischen Prozess bis hin zur Genehmigung des »Investigational Medicinal Product Dossiers« (IMPD) für Ihr Prüfpräparat.
  • Wir begleiten Sie auf dem Weg von der Idee für ein neues Biopharmakon über die Zelllinienentwicklung bis zur Herstellung des für die klinische Prüfung freigegebenen Prüfarzneimittels.

 

Unser Angebot

Bitte kontaktieren Sie uns jederzeit, um gemeinsam herauszufinden, wie wir Ihre individuellen Wünsche erfüllen können.

Entwicklung tierischer und mikrobieller Produktionszelllinien

 

GMP-Herstellung von Master- und Working-Zellbanken

Entwicklung robuster Kultivierungs- und Aufbereitungsverfahren mit anschließendem Scale-Up

 

GMP-konforme Herstellung von Wirkstoffkandidaten

 

Qualitätskontrolle für biopharmazeutische Wirkstoffe und Prüfpräparate

 

Aseptische Abfüllung und Freigabe von flüssigen Prüfpräparaten

Ihre Vorteile bei der Wirkstoffentwicklung

© Fraunhofer ITEM, Ralf Mohr

Das Fraunhofer ITEM ist Teil eines tragfähigen Netzwerks von verlässlichen Partnerschaften, sowohl intern als auch mit externen, arzneimittelbehördlich anerkannten Dienstleistern. Das Fraunhofer ITEM steht für professionellen Zugang zu den hochmodernen Technologien, die Sie für Ihre Biopharmaka-Kandidaten brauchen.

Von Beginn an arbeitet das Fraunhofer ITEM eng mit Aufsichts- und Zulassungsbehörden zusammen. Wir stehen Ihnen auch bei Beratungsgesprächen mit Bundesoberbehörden wie dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) und dem Bundesministerium für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zur Seite.

Sowohl die präklinische Entwicklung als auch klinische Prüfungen sind in anderen Abteilungen des Fraunhofer ITEM – und damit innerhalb desselben Qualitätsnetzwerks - durchführbar. Wir bieten Ihnen schlanke und nachhaltige Ansätze aus einer Hand.

In der 2015 installierten Reinstraumanlage für die aseptische Abfüllung in Vials und Ampullen können gebrauchsfertige Sterilprüfmuster und andere Kleinchargen bis 3000 Stück hergestellt werden.

Unser Leistungsspektrum zur Entwicklung von Biopharmazeutika

  • Auswahl von geeigneten tierischen oder mikrobiellen Expressionssystemen zur Herstellung des gewünschten Moleküls
  • Strategien für die Klonierung
  • Absicherung der technischen und regulatorischen Anforderungen an die Produktionszelllinie/das Zellsubstrat
  • Charakterisierung der Master- und Workingzellbanken sowie der »post production cell bank« (PPCB)
  • Bewertung und Qualifizierung von Analytik-Dienstleistern für die Charakterisierung von Zellbanken und Wirkstoffen/Arzneimitteln
  • Entwicklung von Kultivierungs- und Aufreinigungsstrategien
  • Identifizierung und Bewertung kritischer Produkt- und Prozessmerkmale
  • Stabilitätsstudien zum Wirkstoff und Prüfpräparat gemäß oder in Anlehnung an ICH Q5C und Q1A
  • Definition von Abläufen an den Schnittstellen zu Drittfirmen (CMOs/Vertragslabors) bei der Übertragung von Prozessen und Analyseverfahren
  • Due-Diligence-Prüfung von Auftragsherstellern und -labors
  • Erstellung von Dokumenten und Begleitung des Kunden vor und bei wissenschaftliche(n) Besprechungen/Scientific Advice mit Aufsichts- und Zulassungsbehörden
  • Zusammenstellung von Informationen zu Chemie, Herstellung und Kontrolle für Arzneimitteldossiers (IMPDs)/medizinische Dokumentation

Ablauf der GMP-Herstellung biopharmazeutischer Prüfpräparate

Ablauf der GMP-Herstellung biopharmazeutischer Prüfpräparate
© Fraunhofer ITEM
Ablauf der GMP-Herstellung biopharmazeutischer Prüfpräparate

Die Herstellung von Prüfarzneimitteln unterliegt dem europäischen Arzneimittelrecht und den Qualitätsanforderungen, die in den Leitlinien der Europäischen Union zur guten Herstellungspraxis – englisch »Good Manufacturing Practice« oder kurz »GMP« – festgelegt sind.

Wenn es sich bei einem Wirkstoff um ein komplexes Biomolekül (Protein, Glykoprotein oder Nukleinsäure) handelt, gilt, dass GMP-Qualitätsanforderungen bereits frühzeitig, d.h. zu Beginn der Prozessentwicklung für die Wirkstoffherstellung, berücksichtigt werden müssen.

Bioprozessentwicklung und GMP-Herstellung sind definiert als eine Abfolge von Schritten, die letztendlich die Qualität des hergestellten Biomoleküls bestimmen. Dem tragen wir von Beginn an Rechnung.

Schritte der Biopharmaka-Entwicklung

1. Entwicklung der Produktions-Zelllinie

Die Historie der etablierten Zelllinie muss belegt sein, und zwar über die Wirtszelllinie. Sie beginnt bei dem Labor, in dem die Wirtszelllinie ursprünglich isoliert wurde, oder der Kultursammlung, von der die Zelllinie bezogen wurde. Passagen, Nährmedien und deren Bestandteile sind ebenfalls zu dokumentieren, vorzugsweise mit Qualitätszertifikaten der Hersteller. Gleiches gilt für die Quellen rekombinanter Gene, Expressionssysteme und die Klonierung. Rekombinante Zellklone werden auf ihre Eignung (Expressionshöhe, Expressionsstabilität und posttranslationaler Modifikationsbedarf) geprüft.

2. Herstellung der Master-Zellbank

Aus einem geeigneten Zellklon wird eine Master-Zellbank (MCB) mit einem Umfang von 200-300 Vials abgelegt und auf Reinheit, Identität, Gehalt und Vitalität geprüft. Die MCB wird GMP-konform bei sehr niedrigen Temperaturen gelagert, also in der Gasphase über flüssigem Stickstoff oder in einem Ultratiefkühlgerät bei < -150 °C.

Kultivierung im Labormaßstab
Im Prozesslabor wird ein skalierbarer Kultivierungsprozess entwickelt. Für jeden Prozessparameter müssen Sollwerte inkl. Grenzen sowie Akzeptanzkriterien ermittelt werden. Die Zusammensetzung des Nährmediums wird im Hinblick auf die Bedürfnisse der Zellen und die Prozessanforderungen optimiert.

3. Herstellung der Working-Zellbank

Ein Vial der Master-Zellbank wird in Nährmedium expandiert und als Working-Zellbank (WCB) in > 300 Vials aliquotiert. Diese werden anschließend in einem GMP-konformen Prozess, der dem der MCB vergleichbar ist, kryokonserviert. Wie die MCB wird auch die WCB im Hinblick auf Reinheit, Identität, Gehalt und Vitalität geprüft und charakterisiert. Bei Zellen tierischen Ursprungs gilt ein besonderes Augenmerk eventuellen Viruskontaminationen.

4. Scale-up des Kultivierungsprozesses

Der Kultivierungsprozess wird vom Labormaßstab auf den Pilot- (d. h. Produktions-)maßstab hochskaliert. Prozessparameter und Wirkstoffqualität werden überwacht und gesteuert.

5. Scale-up des Aufreinigungsprozess

Auf der Grundlage der beiden möglichen Zwischenprodukte, nämlich a) der Zellmasse (meist bei E.-coli-Prozessen) oder b) des zellfreien Kulturüberstands (bei CHO- und Hefeprozessen), wird eine Aufreinigungssequenz aus einer festen Abfolge von Chromatographie- und Filtrationsschritten entwickelt. Für einzelne Parameter der verschiedenen Prozessschritte müssen Sollwerte inkl. Grenzen sowie Akzeptanzkriterien hinsichtlich Wirkstoffintegrität, -ertrag und -reinheit ermittelt werden. Bei Wirkstoffen, deren Herstellung in Zellkulturen tierischen Ursprungs geschieht, werden Schritte zur Eliminierung von Viren (Inaktivierung, Nanofiltration) in den Prozess integriert und hinsichtlich ihrer Virusabreicherung validiert. Abschließend wird der Aufreinigungsprozess auf Pilot- und industriellen Maßstab hochskaliert.

  • Analyseverfahren und In-Prozess-Kontrollen: Für alle Phasen der Prozessentwicklung werden zuverlässige Analyseverfahren zur Charakterisierung des Wirkstoffs hinsichtlich Identität, Aktivität, Gehalt und Verunreinigungen vorgehalten oder etabliert. Analyseverfahren, die bei der Überprüfung gelieferter Ausgangsmaterialien, der Wirkstofffreigabe und als Entscheidungsgrundlage für die weiteren Schritte im Herstellungsprozess zum Einsatz kommen, werden für den jeweiligen Zweck gem. Anforderungen der ICH-Q2-Richtlinie validiert.
  • Überprüfung von Reinigungsprozessen: Bei Reinigungsschritten für alle wiederverwendbaren Geräteteile, die in direkten Kontakt mit dem Wirkstoff kommen, wird der Reinigungserfolg durch visuelle Inspektion, Prüfung auf Wirkstoffreste und Bestimmung des gesamten organischen Kohlenstoffs auf Oberflächen und im letzten Spülwasser überprüft. Für die Reinigung der Ausstattungskomponenten werden toxikologisch und risikobasiert Akzeptanzkriterien entwickelt.
  • Stabilitätsprüfung: Für Intermediates wichtiger Einzelschritte des Aufreinigungsprozesses werden Stabilitätsdaten erhoben. Für Zwischenprodukte werden mögliche Wartepunkte in der Prozesskette und Lagerbedingungen bestimmt. Stabilitätsdaten für den aufgereinigten Wirkstoff (»Purified Bulk«) werden gemäß ICH-Q5C-Richtlinie für reguläre und Challenge-Lagerungsbedingungen ermittelt. Daraus werden dann Verwendbarkeitsfristen und Retest-Intervalle ermittelt.

6. - 10. Prozessdokumentation

Die Ergebnisse der Zelllinien-, Prozess- und Analysenentwicklung sowie die Stabilitätsdaten werden dokumentiert und in Entwicklungsberichten zusammengefasst. Kritische Parameter für Prozesse und Geräte werden in einem risikobasierten Validierungmasterplan zusammengefasst. Für technische Chargen werden die ersten Herstellungs- und Prüfanweisungen erstellt, die Angaben zu sämtlichen Aspekten der Prozess- und Wirkstoffqualität (Identität, Reinheit, Aktivität und Gehalt) enthalten.

Die Umsetzbarkeit des für die Muttercharge erstellten Herstellungsprotokolls und des Chargenanalyseprotokolls wird durch Produktion mindestens einer Pilotcharge direkt in der GMP-Anlage überprüft. Der mit dieser Pilotcharge produzierte »Purified-Bulk« findet in der präklinischen Forschung und als Referenzstandard (erster Primärstandard) Verwendung.

11. Herstellungserlaubnis

Bei der lokalen Arzneimittelaufsichtsbehörde wird ein Antrag auf Erweiterung der Herstellungserlaubnis gemäß §13 des Arzneimittelgesetzes gestellt. Über den Antrag entscheidet die lokale Behörde in direkter Abstimmung mit dem Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) oder dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) innerhalb von 100 Tagen. Die Entscheidung gründet auf der Qualität der Prozessdokumentation, in der Regel einer Inspektion der Produktionsanlage, der Qualifikation des die Anlage bedienenden Personals und dem etablierten Qualitätssicherungssystem und sichert nachweislich die Einhaltung der jeweils zur Anwendung kommenden GMP-Richtlinien.

12. GMP-konforme Herstellung des Wirkstoffs in klinischer Qualität

Sobald die Herstellungserlaubnis vorliegt, werden eine oder mehrere Chargen des Wirkstoffs in GMP-Qualität hergestellt, analytisch geprüft und zur Weiterverarbeitung zu Prüfmustern für klinische Studien freigegeben.

Ihr Ansprechpartner

Der Bereich »Pharmazeutische Biotechnologie« bietet zusätzliche Beratungsleistungen zu einer großen Bandbreite von Fragestellungen zu biopharmazeutischen Arzneimitteln über deren gesamten Entwicklungszyklus an – von der Ausgangsidee bis hin zur ersten Anwendung am Menschen in klinischen Studien. Gern teilen wir unsere umfangreichen Kenntnisse und Erfahrungen mit unseren Kunden.

Holger Ziehr

Contact Press / Media

Prof. Dr. Holger Ziehr

Bereichsleiter Pharmazeutische Biotechnologie

Telefon +49 531 6181-6000