Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin
Zirkuläre RNAs (circRNAs) bilden eine eigenständige Klasse endogener RNA-Moleküle, die durch ihre kovalent geschlossene Ringstruktur besonders stabil gegenüber enzymatischem Abbau sind. In natürlichen biologischen Systemen sind circRNAs überwiegend nichtkodierend und übernehmen regulatorische Funktionen bei der Kontrolle der Genexpression. Dieses Prinzip – erhöhte Stabilität durch Zirkularität – bildet die Grundlage neuer RNA-therapeutischer Ansätze. Forschende am Fraunhofer ITEM und der Medizinischen Hochschule Hannover haben dieses Konzept auf eine therapeutisch relevante, proteinkodierende mRNA (messenger-RNA) übertragen (DOI: 10.1111/acel.70240).
Hierfür wurde die mRNA der humanen Telomerase-Reverse-Transkriptase (hTERT) gezielt zirkularisiert, um damit eine verlängerte intrazelluläre Persistenz und eine nachhaltigere Proteinexpression zu erzielen. Telomerase ist essenziell für die Erhaltung der Telomerlänge und spielt eine zentrale Rolle bei Regeneration, Zellalterung und der Entstehung von fibrotischen Erkrankungen wie der pulmonalen Fibrose.
In Zellkulturmodellen zeigte sich die zirkularisierte hTERT-mRNA deutlich stabiler als ihre lineare Variante. Während lineare modifizierte mRNA rasch abgebaut wurde, blieb die circRNA auch nach 48 Stunden nachweisbar und vermittelte eine anhaltende Telomerase-Aktivität. Dies ging mit funktionellen Effekten einher: reduzierte DNA-Schadens- und Seneszenzmarker sowie eine verbesserte Proliferationsfähigkeit humaner Fibroblasten und primärer alveolärer Typ-II-Epithelzellen. Zudem führte die zirkuläre hTERT-RNA – im Gegensatz zur linearen Form – zu einer messbaren Verlängerung der Telomere. In einem am Fraunhofer ITEM etablierten Ex-vivo-Modell präzisionsgeschnittener Lungen (PCLS) von Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener pulmonaler Fibrose induzierte die hTERT-circRNA eine erhöhte Telomerase-Expression und reduzierte gleichzeitig pro-inflammatorische Zytokine (IL-6, IL-8) sowie fibrotische Marker wie TGF-β und Kollagen-1.
Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass die Zirkularisierung von mRNA die Dauer und Wirksamkeit der Proteinexpression deutlich erhöht und damit zentrale Prozesse wie Seneszenz, Telomerverkürzung und fibrotische Signalwege beeinflussen kann. Das aus der Natur abgeleitete Strukturprinzip der circRNA erweitert somit das Potenzial RNA-basierter Therapeutika – insbesondere für Erkrankungen, bei denen eine länger anhaltende Proteinexpression therapeutisch vorteilhaft ist.
