Innovative Ansätze zur Therapie mit Aerosolen

© Foto Fraunhofer ITEM

Die Bedeutung inhalierter Aerosole für therapeutische Zwecke in der Medizin ist seit vielen Jahrzehnten anerkannt. Neben den klassischen Applikationen zur lokalen Therapie von obstruktiven  Lungenkrankheiten wird zunehmendes Augenmerk auf die Behandlung von Lungeninfektionen und die Nutzung von Aerosolen für Impfzwecke gelegt. Darüber hinaus spielt die systemische Verabreichung von Wirkstoffen per Inhalation eine zunehmende Rolle. Die Medikamentendosierung über den Aerosolpfad ist im Vergleich zu anderen Applikationsarten (Tabletteneinnahme) herausfordernd, weil sie von den Parametern des Aerosols, der Atmung und dem aktuellen Gesundheitszustand des Patienten abhängig ist.

Angesichts der Bedeutung der Aerosoltherapie steht bereits eine breite Palette von stationären und mobilen Geräten zur inhalativen Applikation von pharmazeutischen Wirkstoffen über die Fest- oder Flüssigphase zur Verfügung, allerdings gibt es noch bedeutende Lücken. Die Wirkstoffmenge, die insbesondere bei pulverförmigen Arzneimitteln in akzeptabler Zeit inhalativ appliziert werden kann, ist limitiert; bei portablen Inhalationsgeräten < 50 mg pro Einzeldosis. Viele Medikamente sind aufgrund ihrer Unlöslichkeit in Wasser noch nicht zugänglich für eine kontinuierliche Gabe und für hohe Dosen. Ebenso ist die Verwendung von Pulverinhalatoren bei beatmeten Patienten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder und Kleinkinder noch nicht Stand der Technik. Dadurch sind ganze Patientengruppen von der Behandlung mit bestimmten Medikamenten ausgeschlossen oder aber die Medikamentengabe ist mit wesentlichen Risiken verbunden. Ziel der Arbeiten am Fraunhofer ITEM ist es, die Lücken zu füllen und Risiken zu minimieren.

Eine Technologie zur Applikation hoher Dosen pulverförmiger Arzneimittel, wie sie zum Beispiel für die inhalative Behandlung von Lungeninfektionen oder bei Surfactantmangel benötigt werden, wird sowohl die Anwendungsmöglichkeit von Surfactantformulierungen als auch weiterer nichtlöslicher Arzneimittel deutlich erweitern oder sogar erst ermöglichen. Dies gilt sowohl für beatmete als auch spontan atmende Patienten.

Einen erheblichen medizinischen Bedarf stellt die inhalative Applikation aerosolisierter Wirkstoffe bei (Klein-)Kindern und Frühgeborenen dar. Ein weiterer, nicht zufriedenstellend bedienter Bedarf ist die lokale Behandlung von Lungeninfektionen mit Antibiotika insbesondere auch bei beatmeten Patienten. Das Fraunhofer ITEM arbeitet an der Entwicklung von Trockenpulverapplikationssystemen für Erwachsene und Frühgeborene und deren Prüfung, um diese Lücke zu füllen. Dazu greifen wir auf über 30-jährige Erfahrung auf dem Gebiet der Aerosoltechnologie und Anwendung am Menschen zurück. Die verwendeten Messverfahren  umfassen sowohl die klassische Aerosolmesstechnik als auch spezielle Messtechnik zur Charakterisierung von Inhalatoren. Methoden der Strömungsmechanik und Thermodynamik runden das Instrumentarium ab.  

In kurzer Zeit hohe Dosen verabreichen

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Kontinuierliche Trockenpulver-Aerosolisierung

Die zurzeit am Fraunhofer ITEM in der Entwicklung befindliche CPA-Technologie basiert auf der Idee, die Vorteile zweier Technologien zu vereinen – Vernebler und Trockenpulverinhalatoren (Dry Powder Inhaler; DPI) –, um dadurch Behandlungen zu ermöglichen und die Nachteile der aktuellen Behandlungsmethoden zu vermeiden. Der CPA (linke Abbildung) ermöglicht erstmals eine kontinuierliche Pulverinhalation.

 

Gleichzeitig wird dem Patienten die physikalisch höchstmögliche Konzentration an Wirkstoff zu Verfügung gestellt. Dadurch können Behandlungszeiten auf ein Minimum verringert werden. Die neue Technologie erlaubt die einfache Anpassung von Dosis und Dosisrate an die Anforderungen, ohne Einbußen in Partikelqualität und -quantität in Kauf nehmen zu müssen. Folglich kann das System grundsätzlich für Erwachsene als auch für Kinder und Babys eingesetzt werden. Ein erster klinischer Prototyp steht für den Einsatz in klinischen Prüfungen an Erwachsenen bereit.

Mithilfe von Aerosolbefeuchtern hohe Konzentrationen inhalierbar machen

Die Verabreichung trockener Aerosole über einen längeren Zeitraum und in hohen Dosisraten kann unter anderem zur Austrocknung der Schleimhäute führen und verbietet sich aus diesem Grunde zunächst prinzipiell. Bei der Beatmung von Patienten wird das Beatmungsgas typischerweise angefeuchtet. Die bestehende Befeuchtertechnologie ist jedoch nicht dafür ausgelegt, auch trockene Pulveraerosole in geeigneter Weise zu befeuchten. Das Durchleiten von Aerosolen durch diese Befeuchter führt zu unbeabsichtigten Abscheidungen und möglicherweise zu bedrohlichen Verstopfungen. Die Einspeisung von Pulveraerosolen hinter den Atemluftbefeuchtern kann ebenso schnell zu Verklumpungen und Verstopfungen führen. Hier setzt die vom Fraunhofer ITEM mitentwickelte Befeuchtertechnologie (linke Abbildung) an: Sie berücksichtigt das spezielle Verhalten von Aerosolen und eignet sich sowohl zum Einsatz mit Aerosolen als auch zur einfachen Verwendung im Beatmungskreislauf.

Entwicklung von speziellen Prüfaufbauten für neue Aerosolerzeuger und Fragestellungen

Prong-Adapter für Neonaten-Prüfstand
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Prong-Adapter für Neonaten-Prüfstand

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Filterkassettenaufnahme für Neonaten-Prüfstand

Aerosole haben sich als eine effektive Form der Medikamentengabe mit dem Zielort Lunge etabliert und die Entwicklung neuer, innovativer Produkte zur Aerosolerzeugung schreitet immer weiter voran. Bevor ein medizinisches Gerät auf den Markt gebracht oder in der Klinik verwendet wird, müssen zahlreiche Untersuchungen durchgeführt werden, um die Funktionalität sowie die Sicherheit dieses Gerätes sicherzustellen. Durch die Erschließung immer neuer Anwendungsmöglichkeiten wird die Geräteprüfung natürlich auch zunehmend anspruchsvoller. So stellt zum Beispiel die Behandlung von intubierten und beatmeten Säuglingen noch immer eine bedeutende Herausforderung dar.

Der Hauptfokus bei der Performancecharakterisierung von Aerosolerzeugern liegt auf der emittierten Dosis, der Partikelgrößenverteilung und der Konzentration des erzeugten Aerosols. Zur Messung dieser Größen sind die Regeln der entsprechenden Normen (z. B. DIN EN 13544-1, ISO/FDIS 27427) zu berücksichtigen.

Für die Prüfung von Inhalatoren zum Einsatz bei beatmeten Kleinkindern und Neugeborenen sind aber zum Beispiel keine geeigneten Prüfverfahren beschrieben (linke Abbildung) und Prüfgeräte daher auch kommerziell nicht erhältlich, denn die auf dem Markt verfügbaren Geräte sind auf die speziellen Anforderungen bezüglich Beatmung und Atemtiefe nicht ausgelegt. In diesem speziellen Fall musste ein geeignetes Prüfverfahren insbesondere die Atemphysiologie Frühgeborener und die Einbindung sowohl des zu prüfenden Aerosolerzeugers als auch des Prüfgerätes in den Beatmungskreislauf berücksichtigen. Das Verfahren musste ebenso für die damit verbundenen minimalen Volumenströme zur physikalischen Charakterisierung des Aerosols am Patienteninterface (Tubus, Prong) geeignet sein. Ein auf solche Anwendungen zugeschnittenes Verfahren wurde am Fraunhofer ITEM entwickelt und das zugehörige System validiert. Dieses System erlaubt, die physiologischen Atemparameter der Frühgeborenen und weitere aerosolbeeinflussende Parameter wie Temperatur und Feuchte zu simulieren und damit Aussagen zu den applizierten Dosen auch für die Anwendung bei Kleinkindern und Frühgeborenen zu gewinnen.

Publikationen

Patent WO/2015/132172: Humidifier for humidifying an aerosol.  

Pohlmann G. et al. A Novel Continuous Powder Aerosolizer (CPA) for Inhalative Administration of Highly concentrated Recombinant Surfactant Protein-C (rSP-C) Surfactant to Preterm Neonates. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2013 Dec; 26 (6): 370-9    

Pohlmann G. et al. Hot Topics: Performance testing of a novel continuous powder aerosolizer (CPA) for inhalative administration of surfactant to preterm neonates. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2013 Apr; 26 (2): A14

Rahmel DK, Pohlmann G, Iwatschenkoc P et al. The non-intubated, spontaneously breathing, continuous positive airway pressure (CPAP) ventilated pre-term lamb: A unique animal model. Reprod Toxicol. 2012 Sep; 34 (2): 204-15