Provokationsmodelle

Provokation mit Allergen, Endotoxin, Ozon, Hypoxie, Methacholin und AMP

Allergenprovokationen

Das Fraunhofer ITEM verfügt über drei spezielle Provokationsräume, die Fraunhofer Allergen Challenge Chambers, in denen Gräserpollen und andere Allergene unter kontrollierten Bedingungen der Raumluft zugefügt werden können.
© Fraunhofer ITEM

Das Fraunhofer ITEM verfügt über drei spezielle Provokationsräume, die Fraunhofer Allergen Challenge Chambers, in denen Gräserpollen und andere Allergene unter kontrollierten Bedingungen der Raumluft zugefügt werden können.

Allergen-Provokationsräume

Allergen-Provokationsräume (kurz ACCs für engl. »Allergen Challenge Chambers«) bieten hervorragende Möglichkeiten zum Testen von antiallergischen Medikamenten in frühen klinischen Studien. Ihre Vorteile liegen insbesondere in der Kontrollierbarkeit von Temperatur, Luftfeuchtigkeit und vor allem der Allergenkonzentration, wodurch das Signal-Rausch-Verhältnis verbessert wird. Dadurch kann die Anzahl der Probanden, die erforderlich ist, um die signifikante Wirkung einer Behandlung nachzuweisen, gegenüber Standard-Feldstudien stark verringert werden.

Das Fraunhofer ITEM verfügt über drei spezielle Provokationsräume, in denen Gräserpollen und andere Allergene unter kontrollierten Bedingungen der Raumluft zugefügt werden können. Jeder dieser Räume, die unter dem Namen »Fraunhofer Allergen Challenge Chambers« (oder kurz »Fraunhofer ACCs«) bekannt sind, hat eine Größe von 47 Quadratmetern und bietet Platz für 18 Testpersonen gleichzeitig. Das Modell der Fraunhofer ACCs wurde im Jahr 2001 für natürliche Gräserpollen und 2014 für natürliche Birkenpollen validiert. Es ist bereits in zahlreichen klinischen Studien zum Einsatz gekommen, in denen die Wirksamkeit, Wirkungsdauer und der Wirkungseintritt antiallergischer Medikamente geprüft wurde.

Im Jahr 2008 hat das Fraunhofer ITEM ein Verfahren patentiert, bei dem eine auf dem Markt erhältliche Allergenlösung mit Laktose gemischt wird. Die so erzeugte Lösung wird gefriergetrocknet, um Partikel einer definierten Größe zu erzeugen, die dann in einer Fraunhofer ACC der Raumluft hinzugefügt werden. Dank dieses Verfahrens ermöglichen die Fraunhofer ACCs das Testen von Therapien für ein großes Spektrum von Allergenen, darunter auch solche, die sich nur schwer aerosolisieren lassen, wie beispielsweise Katzenhaare und Hausstaubmilben. Die Möglichkeit, Partikel einer definierten Größe zu erzeugen, gestattet es darüber hinaus, gezielt die Nase oder die Lunge zu provozieren.

Dabei ist die Verwendung der Fraunhofer ACCs nicht auf das Testen von Antiallergika beschränkt; durch eine Kombination der Exposition in der ACC mit pharmakokinetischen Studien bieten sie außerdem hervorragende Möglichkeiten zu untersuchen, wie die Symptome der allergischen Rhinitis die Absorption intranasal verabreichter Medikamente beeinflussen.

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1. Inhalative Allergenprovokation

In zahlreichen Studien in den letzten Jahren haben wir die inhalative Allergenprovokation eingesetzt. Bei Asthmapatienten können auf diese Weise asthmatische Sofort- und Spätreaktionen zur Wirksamkeitsprüfung neuer Asthmamedikamente hervorgerufen werden. Ein Netzwerk aus mehreren deutschen Studienzentren mit einheitlich hohen Standards und gemeinsamen Arbeitsanweisungen ermöglicht eine zügige Rekrutierung von Studienteilnehmern.

 

2. Nasale Allergenprovokation

Nasale Allergenprovokationen eignen sich nicht nur, um die Wirksamkeit neuer Antiallergika zu prüfen. Sie sind darüber hinaus eine hervorragende Methode, um mithilfe von Nasenspülungen und Nasenpapierfiltern Probenmaterial für nasale Biomarker zu gewinnen. Wir verfügen über langjährige Erfahrung mit der Gewinnung und validierten Analyse nasaler Biomarker in unserem immunologischen Labor.

 

3. Segmentale Allergenprovokation

Wir haben langjährige Erfahrung mit der segmentalen Allergenprovokation im Rahmen von Bronchoskopien. Segmentale Allergenprovokationen ermöglichen die Gewinnung von Probenmaterial (bronchoalveoläre Lavage, Bürstenabstriche, Biopsien) nach Provokationen. Des Weiteren ist dieses Verfahren auch sehr effektiv bei der Wirksamkeitsprüfung neuer Medikamente.

In den Fraunhofer Allergen Challenge Chambers können sowohl Antiallergika getestet werden, aber auch pharmakokinetische Studien durchgeführt werden.
© Fraunhofer ITEM

In den Fraunhofer Allergen Challenge Chambers können Antiallergika getestet werden, aber auch pharmakokinetische Studien durchgeführt werden.

Endotoxinprovokation

Segmentale Endotoxinprovokation

Die segmentale Applikation eines Endotoxins wie beispielsweise LPS (Lipopolysaccharid) im Rahmen einer Bronchoskopie ruft für ca. 48 Stunden eine lokale Entzündung hervor. Während der Dauer dieser lokalisierten Entzündung kommt es in der Lunge zu einem Anstieg von Zytokinen und Chemokinen sowie zu einem Einstrom von neutrophilen Granulozyten und Monozyten, wie er typischerweise bei COPD-Patienten zu beobachten ist. Durch die Gewinnung von Probenmaterial aus den Bronchien, beispielsweise bronchoalveoläre Spülflüssigkeit (BAL), Biopsien und bronchiale Bürstenabstriche, kann mithilfe dieses Modells die Wirksamkeit entzündungshemmender Medikamente in Proof-of-Concept-Studien getestet werden.

Wir haben die segmentale Endotoxinprovokationen bereits in zahlreichen klinischen Studien eingesetzt, um die Wirksamkeit neuer entzündungshemmender Arzneimittel zur Behandlung von COPD-Patienten zu testen.

 

Inhalative Endotoxinprovokation

Als weniger invasive Methode im Vergleich zur segmentalen Endotoxinprovokation haben wir eine inhalative Endotoxinprovokation mit LPS (Lipopolysaccharid) etabliert. Durch die Verwendung eines speziellen Inhaliergeräts ist es uns gelungen, die für die inhalative Provokation notwendige LPS-Menge deutlich zu reduzieren.

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Ozon-Provokationsraum

Provokation mit Ozon im Fraunhofer Ozon-Provokationsraum
© Fraunhofer ITEM

Provokationen mit Ozon können verwendet werden, um die Wirksamkeit entzündungshemmender Medikamente zu prüfen

In unserem Ozon-Provokationsraum können wir bis zu zwei Probanden gleichzeitig einer kontrollierten Ozonatmosphäre aussetzen, um auf diese Weise eine neutrophile Entzündung in der Lunge hervorzurufen. Gepaart mit unserer langjährigen Erfahrung in der Gewinnung von induziertem Sputum ermöglicht uns dieses Modell, die Entzündungsschwere nach der Provokation zu beurteilen. Provokationen mit Ozon können verwendet werden, um die Wirksamkeit entzündungshemmender Medikamente, die sich gegen die neutrophile Entzündung richten, zu prüfen.

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Hypoxie-Provokationsraum

Neu etabliert wurde am Fraunhofer ITEM ein Hypoxie-Provokationsraum, in dem eine geographische Höhe von bis zu 5000 Metern simuliert werden kann. Auf dieser Höhe kommt es durch den geringen Sauerstoffgehalt der Luft zu einer physiologischen Verengung der Blutgefäße in der Lunge, wodurch eine pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) nachgestellt wird. Dieses Modell kann verwendet werden, um die Wirksamkeit neuer Medikamente zur Behandlung der PAH an gesunden Probanden zu testen.

Methacholin-/AMP-Provokationen

Provokationen mit Methacholin, seltener auch mit AMP, kommen als Standardprovokationen beim Testen von Asthma-Medikamenten zum Einsatz. Wir verfügen über langjährige Erfahrung mit Methacholin- und auch AMP-Provokationen und haben beide Verfahren bereits in zahlreichen klinischen Studien verwendet.

Aktuelle Publikationen

Aktuelle Publikationen zum Thema »Allergenprovokationen«

Krug, N., Hohlfeld, J., Buhl, R., Renz J., Garn H., Renz H. (2017).
Blood eosinophils predict therapeutic effects of a GATA3-specific DNAzyme in asthma patients.
Journal of Allergy and Clinical Immunology.
Volume 140, Issue 2, August 2017, Pages 625-628.e5.

Badorrek, P., Müller, M., Koch, W., Hohlfeld, J., Krug, N. (2017).
Specificity and reproducibility of nasal biomarkers in patients with allergic rhinitis after allergen challenge chamber exposure.
Annals of Allergy, Asthma & Immunology.
Volume 118, Issue 3, March 2017, Pages 290-297.

Krug, N., Hohlfeld, J., Kirsten, A., Kornmann, O., Beeh, K., Kappeler, D., Korn, S., Ignatenko, S., Timmer, W., Rogon, C., Zeitvogel, J., Zhang, N., Bille, J., Homburg, U., Turowska, A., Bachert, C., Werfel, T., Buhl, R., Renz, J., Garn, H., Renz, H. (2015).
Allergen-induced asthmatic responses modified by a GATA3-specific DNAzyme.
N Engl J Med 2015; 372:1987-1995
DOI: 10.1056/NEJMoa1411776

Dijkstra, D., Hennig, C., Hansen, G., Biller, H., Krug, N., Hohlfeld, J. (2014).
Identification and quantification of basophils in the airways of asthmatics following segmental allergen challenge.
Cytometry Part A. Journal of Quantitative Cell Science
2014 Jul;85(7):580-7. 

Winkler, C., Witte, L., Moraw, N., Faulenbach, C., Müller, M., Holz, O., Schaumann, F., Hohlfeld, J. (2014).
Impact of endobronchial allergen provocation on macrophage phenotype in asthmatics.
BMC Immunol. 2014; 15: 12.
Published online 2014 Mar 10. doi:  10.1186/1471-2172-15-12

Vogel-Claussen, J., Renne, J., Hinrichs, J., Schönfeld, C., Gutberlet, M., Schaumann, F., Winkler, C., Faulenbach, C., Krug, N., Wacker, F., Hohlfeld, J. (2014). 
Quantification of Pulmonary Inflammation after Segmental Allergen Challenge Using Turbo-Inversion Recovery-Magnitude Magnetic Resonance Imaging.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
Vol. 189, No. 6 | Mar 15, 2014.

Nicholson, G., Kariyawasam, H., Tan, A., Hohlfeld, J., Quinn, D., Walker, C., Rodman, D., Westwick, J., Jurcevic, S., Kon, O.M., Barnes, P., Krug, N., Hansel, T. (2011). 
The effects of an anti–IL-13 mAb on cytokine levels and nasal symptoms following nasal allergen challenge.
J Allergy Clin Immunol. 2011 Oct;128(4):800-807.

Zoerner, A., Stichtenoth, D., Engeli, S., Batkai, S., Winkler, C., Schaumann, F., Janke, J., Holz, O., Krug, N., Tsikas, D., Jordan, J., Hohlfeld, J. (2011).
Allergen Challenge Increases Anandamide in Bronchoalveolar Fluid of Patients With Allergic Asthma
Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2011 Sep;90(3):388-91.

Atochina-Vasserman, E., Winkler, C., Abramova, H., Schaumann, F., Krug, N., Gow, A., Beers, M., Hohlfeld, J. (2011).
Segmental Allergen Challenge Alters Multimeric Structure and Function of Surfactant Protein D in Humans.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
Vol. 183, No. 7 | Apr 01, 2011.

Aktuelle Publikationen zum Thema »Endotoxinprovokation«

Holz, O., Tan, L., Schaumann, F., Müller, M., Scholl, D., Hidi, R., McLeod, A., Krugm N., Hohlfeld, J. (2015).
Inter- and intrasubject variability of the inflammatory response to segmental endotoxin challenge in healthy volunteers.
Pulmonary Pharmacology & Therapeutics
Volume 35, December 2015, Pages 50-59

Janssen, O., Schaumann, F., Holz, O., Lavae-Mokhtari, B., Welker, L., Winkler, C., Biller,  H., Krug, N., Hohlfeld, J. (2013). 
Low-dose endotoxin inhalation in healthy volunteers - a challenge model for early clinical drug development.
BMC Pulm Med. 2013 Mar 28;13:19.

Hohlfeld, J., Schoenfeld, K., Lavae-Mokhtari, M., Schaumann, F., Mueller, M., Bredenbroeker, D., Krug, N., Hermann, R. (2008).
Roflumilast attenuates pulmonary inflammation upon segmental endotoxin challenge in healthy subjects: A randomized placebo-controlled trial.
Pulmonary Pharmacology & Therapeutics.
Volume 21, Issue 4, August 2008, Pages 616-623.

Schaumann, F., Muller, M., Braun, A., Luettig, B., Peden, D., Hohlfeld, J., Krug, N. (2008).
Endotoxin Augments Myeloid Dendritic Cell Influx into the Airways in Allergic Asthma Patients. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(12):1307-13.

Aktuelle Publikationen zum Thema »Ozon-Provokationsraum«

Holz, O., Heusser, K., Müller, M., Windt, H., Schwarz, K., Schindler, C. Tank, J., Hohlfeld, J., Jordan, J. (2018).
Airway and systemic inflammatory responses to ultrafine carbon black particles and ozone in older healthy subjects.
J Toxicol Environ Health A. 2018;81(13):576-588.

Holz, O., Biller, H., Mueller, M., Kane, K., Rosano, M., Hanrahan, J., Hava, D., Hohlfeld, J. (2015).
Efficacy and safety of inhaled calcium lactate PUR118 in the ozone challenge model - a clinical trial.
BMC Pharmacology and Toxicology 2015.

Tank, J., Biller, H., Heusser, K., Holz, O., Diedrich, A., Framke, T., Koch, A., Grosshennig, A., Koch, W., Krug, N., Jordan, J., Hohlfeld, J. (2011).
Effect of Acute Ozone Induced Airway Inflammation on Human Sympathetic Nerve Traffic: A Randomized, Placebo Controlled, Crossover Study
PLoS One. 2011 Apr 8;6(4):e18737.

Biller, H., Holz, O., Windt, H., Koch, W., Müller, M., Jörres, R., Krug, N., Hohlfeld, J. (2011).
Breath profiles by electronic nose correlate with systemic markers but not ozone response
Respiratory Medicine.
Volume 105. Issue 9, September 2011, Pages 1352-1363.