Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin
Nitrosamine (NA) sind chemische Verbindungen, die meist kanzerogen und gentoxisch wirken. Sie kommen häufig in Lebensmitteln vor, z. B. in gegrilltem Fleisch, oder auch als Verunreinigungen in Arzneimitteln. Im Rahmen des von der EMA finanzierten GITox-Projekts wurden 14 Arzneimittel auf ihre mögliche Bildung von NA unter realistischen Bedingungen – beispielsweise im Magen oder durch das menschliche Mikrobiom – in Gegenwart physiologischer Mengen von Nitrit untersucht.
Wissenschaftler am BfArM zeigten, dass Arzneimittel, die sekundäre aromatische Amine enthalten, unter typischerweise im Magen vorliegenden sauren Bedingungen eine höhere Umwandlungsrate in NA aufweisen als aliphatische Amine. Insgesamt waren vier von zwölf Wirkstoffen anfällig für die Bildung von NA unter sauren Bedingungen, die meisten davon jedoch in sehr geringen Mengen. Wissenschaftler der Universität Bonn fanden heraus, dass einige Bakterien aus dem Dick- und Dünndarm eine sehr hohe Aktivität der Nitrit-Reduktase aufweisen, die Nitrit zu Ammonium entgiftet. Außerdem zeigten Untersuchungen unter anaeroben Bedingungen mit 16 verschiedenen Bakterien aus Dick-, Dünndarm und Magen und deren Kombination keine Bildung von NA. Beide Befunde lassen den Schluss zu, dass das Darmmikrobiom eher eine entgiftende Wirkung hat und die NA-Bildung nicht wesentlich beeinflusst.
Eine Struktur-Aktivitäts-Analyse durch Forschende am Fraunhofer ITEM zeigte, dass der Protonierungsstatus der sekundären Amine hauptsächlich ihre Fähigkeit bestimmt, die entsprechenden NA unter sauren Bedingungen zu bilden. Clustering-Methoden auf Grundlage molekularer Eigenschaften zeigten, dass diese Werkzeuge zur Trennung reaktiver von weniger reaktiven Arzneimitteln verwendet werden können.
