Bildgebung der menschlichen Lunge - Sichtbarmachung der Wirkstärke von Medikamenten

Bei der Entwicklung neuer Medikamente muss die Sicherheit und die Wirksamkeit der Arzneimittel in klinischen Studien beim Menschen gezeigt werden, bevor eine Zulassung erfolgen kann. Atemwegserkrankungen wie das Asthma bronchiale und die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) beruhen auf einer chronischen Entzündung der Atemwege. Deshalb konzentriert sich die Medikamentenentwicklung insbesondere auf solche Präparate, die eine entzündungshemmende Wirkung versprechen.

Die Messung der Wirkstärke von entzündungshemmenden Arzneimitteln hat also eine herausragende Bedeutung, um die Wirksamkeit verlässlich zu beurteilen. Darüber hinaus liefert die zeitliche Beschreibung der Wirkstärke wertvolle Informationen, um die Medikamentendosis und die Dosierungshäufigkeit richtig zu beurteilen.

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Durchführung einer Atemwegsspiegelung bei einem Studienteilnehmer.

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Durchführung einer Kernspintomographie bei einem Studienteilnehmer.

Bislang erfolgte die Messung der Entzündungsschwere überwiegend durch Gewinnung von Proben aus den Atemwegen bzw. der Lunge. Dazu wurde entweder durch ausgelösten Hustenreiz Sputum gewonnen (induziertes Sputum) oder eine Atemwegsspiegelung durchgeführt, um Zellen der Lunge mittels Bürstenabstrichen oder Lungenspülung zu gewinnen. Diese Verfahren können sehr sicher durchgeführt werden und liefern wichtige Informationen über die Zusammensetzung und den Aktivierungszustand der Zellen in Atemwegen und Lunge. Allerdings gehen sie mit einer gewissen Belastung der Studienteilnehmer einher, sodass Verfahren, die ohne Eingriff in den Körper oder ohne Probenprovokation auskommen, eine wertvolle Ergänzung bei der Erforschung der Wirksamkeit von Arzneimitteln darstellen.

Die Kernspintomographie ist ein solches nichtinvasives Verfahren, bei dem Bildaufnahmen der menschlichen Lunge erstellt werden. Ziel der aktuellen Forschung ist es nun, durch eine Verbesserung der Aufnahmetechnik nicht nur Strukturen der Lunge darzustellen, sondern entzündliche Vorgänge sichtbar zu machen. Im Rahmen der Atemwegsentzündung kommt es zum Einstrom von Flüssigkeit ins Gewebe, zur Verminderung der lokalen Belüftung und Durchblutung sowie zur Verminderung des Gasaustauschs im Lungengewebe. Diese Phänomene lassen sich durch die Kernspintomographie darstellen, indem die vorhandenen Verfahren der Kernspintomographie weiterentwickelt werden. Neben klassischen protonen-basierten Sequenzen kommen insbesondere funktionelle Untersuchungssequenzen zum Einsatz. Darüber hinaus werden Verfahren entwickelt, die statt der klassischen protonen-basierten Kernspintomographie eine Kontrastverstärkung in der Lunge durch den Einsatz von gasförmigem Kontrastmittel erreichen.

Erfolgreiche Methodik

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Blick in die menschlichen Bronchien während der Atemwegsspiegelung

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Darstellung der lokalen Entzündungsschwere mittels »turbo-inversion recovery magnitude« (TIRM)-Sequenz (obere Reihe) und durch Sauerstoff-verstärktes T1-Mapping (untere Reihe) bei einem Patienten mit Asthma bronchiale vor (A, linkes Bild) sowie 6 Stunden (B, mittleres Bild) und 24 Stunden (C, rechtes Bild) nach segmentaler Allergenprovokation.

Kürzlich konnten wir zeigen, dass es durch eine Allergenprovokation bei Patienten mit Asthma bronchiale zu einer Entzündung in den Atemwegen kommt, die sich auch mit Methoden der Kernspintomographie darstellen lässt. Dazu wurde bei Patienten mit einem leichten Asthma bronchiale im Rahmen einer Atemwegsspiegelung durch Gabe von Allergenen eine lokale Entzündungsreaktion in der Lunge ausgelöst (sogenannte segmentale Allergenprovokation). Dann wurden wiederholt kernspintomographische Untersuchungen unter Anwendung verschiedener Sequenzen durchgeführt und die Entzündungsschwere sowohl mittels Bildgebung als auch auf herkömmliche Weise durch Zählung von Entzündungszellen aus der Lungenspülflüssigkeit beurteilt. Es zeigte sich, dass die mittels Bildgebung gemessene Entzündungsschwere sehr gut mit der zellulären Entzündungsschwere übereinstimmte [1, 2].

Die bereits jetzt etablierten und zur Verfügung stehenden protonen-basierten Verfahren werden zukünftig weiter verfeinert und ergänzt, indem Bildsequenzen entwickelt werden, mit denen nach Gabe von Kontrastgasen die lokale Belüftung, Durchblutung und der Gasaustausch quantitativ bestimmt werden kann. Das CRC Hannover bietet für diese Weiterentwicklung einzigartige Möglichkeiten und Struktur: ideale methodische Voraussetzungen zur Durchführung solcher Experimente und damit zur Entwicklung von Methoden zur Sichtbarmachung der Entzündungsreaktion mittels Kernspintomographie sowie kombiniertes Expertenwissen durch die direkte Zusammenarbeit der Wissenschaftler des Fraunhofer ITEM und der Radiologen der Medizinischen Hochschule Hannover.

  1. Vogel-Claussen J, Renne J, Hinrichs J, Schönfeld C, Gutberlet M, Schaumann F, Winkler C, Faulenbach C, Krug N, Wacker FK, Hohlfeld JM. Quantification of pulmonary inflammation after segmental allergen challenge using turbo-inversion recovery-magnitude magnetic resonance imaging. Am J Respir Crit Care Med. 15. März 2014; 189 (6): 650-7
  2. Renne J, Hinrichs J, Schönfeld C, Gutberlet M, Winkler C, Faulenbach C, Jakob P, Schaumann F, Krug N, Wacker F, Hohlfeld JM, Vogel-Claussen J. Noninvasive quantification of airway inflammation following segmental allergen challenge with functional MR imaging: a proof of concept study. Radiology. Jan 2015;274 (1): 267-75

Neue Möglichkeiten durch neu entwickelte Methoden der Kernspintomographie

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Kernspintomographie bei einem Studienteilnehmer

Mit den neu entwickelten Methoden der Kernspintomographie lassen sich zukünftig klinische Studien konzipieren, bei denen die Wirksamkeit neuer Medikamente nicht nur durch eine nichtinvasive Technik beurteilt werden kann, sondern auch der Wirkverlauf über die Zeit verfolgt werden kann. Die bisherigen Verfahren der Atemwegsspiegelung oder des induzierten Sputums können nicht wiederholt eingesetzt werden, sodass diese wertvolle Zusatzinformation bislang nicht erhoben werden konnte. Auch lassen sich durch die neuen Verfahren Aussagen über den Entzündungsverlauf mit räumlicher Auflösung machen. Bisherige Untersuchungen können lediglich die gesamte Entzündungsschwere ohne räumliche Zuordnung erfassen.

Clinical Research Center Hannover

Im CRC Hannover vereint das Fraunhofer ITEM zusammen mit der Medizinischen Hochschule Hannover einzigartige Kompetenzen, Interdisziplinarität und Gerätekombinationen, die in hervorragender Weise geeignet sind, neue Methoden der Bildgebung zu entwickeln. Neben Verfahren zur kontrollierten Auslösung einer Entzündungsreaktion beim Menschen durch z. B. Allergene, Endotoxin oder Ozon stehen ein Forschungs-Kernspintomograph mit Multikernfähigkeit und Spulen für Fluor und Xenon sowie ein Xenon-Polarisator zur Verfügung. So hat es sich ein interdisziplinäres Team aus Lungenfachärzten, Radiologen und klinischen Pharmakologen zur Aufgabe gemacht, Entzündungsvorgänge der menschlichen Lunge bildlich zu erfassen und zu quantifizieren. Damit lassen sich zukünftig wertvolle Informationen zur Wirkstärke und zum Wirkverlauf neuer Medikamente auf nichtinvasivem Wege ableiten.