Neuer molekularer Mechanismus der Pathogenese der idiopathischen Lungenfibrose entdeckt: Humane Mikro-RNA-506-Quaking-Achse reguliert assoziierte Gennetzwerke

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Ein Team aus Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern des Fraunhofer-Instituts für Toxikologie und Experimentelle Medizin ITEM, der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) und der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) hat einen neuen regulatorischen Weg entdeckt, der bei der Pathogenese der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) eine entscheidende Rolle spielt. Das RNA-bindende Protein Quaking (QKI) und sein funktionelles Zusammenspiel mit Mikro-RNAs (miRNAs) stehen dabei im Fokus. Systematische In-silico-Analysen des molekularen Netzwerks um QKI und miRNAs sowie In-vitro-Untersuchungen in menschlichen Lungenfibroblasten zeigten eine neuartige regulatorische Achse aus miRNA-506 und Quaking auf, die zur Pathogenese der IPF beiträgt. Die Studie wurde in den Nature Scientific Reports veröffentlicht. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Therapieoptionen für die IPF, beispielsweise auf der Basis von RNA-Therapeutika oder niedermolekularen Verbindungen, sogenannten »small molecules«.

Bei der idiopathischen Lungenfibrose erfolgt meist ohne erkennbare Ursache aufgrund einer chronischen Entzündungsreaktion fortschreitend ein bindegewebsartiger Umbau des Lungengewebes. Patienten leiden zunehmend an Atemnot, die zunächst nur unter Belastung, später auch in Ruhe auftritt. Es ist eine Erkrankung mit schlechter Überlebensprognose und begrenzten therapeutischen Möglichkeiten. Mit dem Ziel, neue, verbesserte therapeutische Strategien zur Behandlung der IPF und weiterer fibrotischer Indikationen zu entwickeln, sucht das Forschungsteam um Prof. Thomas Thum, Leiter des Fraunhofer ITEM und Leiter des Instituts für Molekulare und Translationale Therapiestrategien der MHH, nach neuartigen Mechanismen und molekularen Zielstrukturen.

© Fraunhofer ITEM, Ralf Mohr
Systematische In-silico-Analysen sowie In-vitro-Untersuchungen in menschlichen Lungenfibroblasten zeigten eine neuartige regulatorische Achse aus Mikro-RNA-506 und Quaking auf, die zur Pathogenese der IPF beiträgt.

RNA-bindende Proteine im Visier

RNA-bindende Proteine sind dabei besonders ins Visier der Forschenden gerückt, denn diese Proteine führen nach Bindung an verschiedene zelluläre RNAs eine Vielzahl von molekularen Vorgängen durch, wie RNA-Spleißen, -Prozessierung, -Lokalisierung und -Translation. Bekannt ist, dass RNA-bindende Proteine eine regulatorische Funktion bei der Herzfibrose haben und dort wesentlich zu Fibroblastenaktivierung und Gewebevernarbung beitragen.

Besonders interessant ist hier das RNA-bindende Protein Quaking (QKI). Die Forschenden haben herausgefunden, dass QKI bei IPF-Patienten deutlich weniger exprimiert wird als bei Gesunden. QKI könnte ein Ziel für die Therapie der IPF sein – eine therapeutische Wiederherstellung der QKI-Proteinexpression ist dafür möglicherweise relevant. In ihrer Arbeit konnte das Forschungsteam zeigen, dass QKI durch die Mikro-RNA-506 (miRNA-506) reguliert wird. »In unserer kardiovaskulären Forschung haben wir Mikro-RNAs schon seit 15 Jahren im Fokus, wo sie als Regulatoren der Quaking-Proteinexpression fungieren. Diese Erkenntnis können wir nun auch auf die Lunge übertragen: Wir konnten die Mikro-RNA-506 als Regulator von Quaking identifizieren«, sagt Prof. Thum.

miRNAs als Regulatoren von QKI-Proteinen identifiziert

Endogene miRNAs sind kurze, hoch konservierte, nichtkodierende RNAs, die eine wichtige Rolle in dem komplexen Netzwerk der Genregulation spielen. Sie regulieren die Genexpression hochspezifisch auf der post-transkriptionalen Ebene – sie hemmen die Proteinexpression durch Bindung an spezifische Ziel-mRNA im 3´ untranslatierten Bereich. Für eine IPF-Therapie könnte die Hemmung relevanter miRNAs, die die QKI-Expression regulieren, eine elegante Strategie sein, um den Verlust der QKI-Proteinexpression wiederherzustellen. Prof. Thum und sein Team untersuchen zurzeit miRNA-Inhibitoren für die Behandlung von Herzerkrankungen in der späten präklinischen bzw. klinischen Entwicklungsphase und planen hier, vielversprechende Kandidaten auch auf Lungenfibrose-Indikationen auszuweiten.

Kombination von In-silico- und In-vitro-Analysen identifiziert neue IPF-Regulatoren

Um die Möglichkeit der therapeutischen Applikation von miRNAs zur Wiederherstellung der QKI-Expression bei der IPF zu erforschen, haben die Forschenden in Zusammenarbeit mit Dr. Meik Kunz von der FAU Erlangen-Nürnberg einen praktischen In-silico-Screening-Ansatz unter Verwendung von Dateninformationen aus mehreren Quellen und integrativer molekularer Netzwerk-Bioinformatik angewendet. Das generierte Netzwerk diente als Grundlage, um in silico nach miRNAs und Wirkstoffkandidaten zu suchen, die das Potenzial haben, als molekularer Aus-Schalter für das QKI-Interaktom zu fungieren. Mithilfe von In-vitro-Experimenten, u. a. mit humanen Lungenfibroblasten, die QKI-Interaktionen modellieren, haben die Forschenden die Genauigkeit der rechnerischen Vorhersagen bestätigt. In Kooperation mit Prof. Danny Jonigk vom Institut für Pathologie der MHH wurden die Befunde der QKI-Repression in fibrotischem humanem Lungenmaterial bestätigt. Ziel ist es nun, mithilfe der Befunde neue therapeutische Ansätze auf Basis von RNA-Therapeutika oder von niedermolekularen synthetischen Molekülen, sogenannten »small molecules«, zu entwickeln. Dafür sollen auch die Präzisionsschnitte aus menschlichem Lungengewebe genutzt werden, die von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler am Fraunhofer ITEM bereits seit Langem für präklinische Studien eingesetzt werden.

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