Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin
Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin

Genetische Toxikologie

Genetische Toxikologie
© Fraunhofer ITEM, Ralf Mohr

Bei der toxikologischen Bewertung von umwelt- und arbeitsplatzrelevanten Noxen sowie im Rahmen von Anmelde- und Zulassungsverfahren von Chemikalien und Arzneimitteln nimmt die Bestimmung des gentoxischen Potenzials eine zentrale Stellung ein.

Die Arbeitsgruppe Genetische Toxikologie bietet In-vitro- und In-vivo-Gentoxizitätstests zur Abschätzung des mutagenen Potenzials von Chemikalien, Arzneimitteln und Partikeln für die Industrie und öffentliche Auftraggeber an. Für unsere Kunden führen wir die von den Zulassungsbehörden geforderten Standardtests gemäß den internationalen Richtlinien (OECD, EU, ICH, EPA, FDA) und unter GLP-Bedingungen durch. Ein besonderer Schwerpunkt des Instituts liegt in der Untersuchung von toxischen Effekten luftgetragener Stoffe. Durch die interdisziplinäre Zusammenarbeit innerhalb des Instituts können auch In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zum mutagenen Potenzial von Gasen, Partikeln, Aerosolen und komplexen Gemischen durchgeführt werden. Diese Untersuchungen sind z. B. für Aspekte der Arbeitssicherheit und für Umweltanalysen von Bedeutung.

In der Arbeitsgruppe Genetische Toxikologie werden die gentoxikologischen Standardmethoden je nach Fragestellung des Auftraggebers adaptiert, weiterentwickelt und bei Bedarf durch weitere Methoden zur Aufklärung des Wirkmechanismus ergänzt. Die im Institut vorhandene Expertise auf den Gebieten der Zellbiologie und Zellisolation schafft dabei die Grundlage, um das gentoxische Potenzial an relevanten Targetzellen untersuchen zu können.

Unsere Methoden

Expositionsmodalitäten:

  • Behandlung von Zellen über das Kulturmedium
  • Exposition von Zellen an der Luft- / Flüssigkeitsgrenze (Gase, Aerosole)
  • Behandlung von Nagern: inhalativ (»nose-only«, Ganzkörper), intratracheal, oral, i.p.

Methodenspektrum:

  • Mikrokerntest in vitro und in vivo
  • Chromosomenaberrationstest in vitro (z. B. V-79, Humanlymphozyten)
  • Säugerzell-Genmutationstests (Mauslymphom-TK-Test, HPRT-Test)
  • Rückmutationstest mit Bakterien (Ames-Test)
  • Comet-Assay (alkalisch, neutral, azellulär und Modifikation zur Erkennung von Crosslinks und oxidativen DNA-Schäden)
  • 32P-Postlabelling zum Nachweis von DNA-Addukten
  • Bestimmung von 8-OHdG und dG mit HPLC zum Nachweis oxidativer DNA-Schäden
  • Nachweis der apoptotischen DNA-Fragmentierung
  • Bestimmung von Lebendzellzahl, Anheftungsseffizienz und Membranintegrität  

Bei komplexen Fragestellungen können die genannten Methoden durch weitere Methoden aus den Abteilungen Analytische Chemie, In-vitro-Toxikologie, Klinische Chemie, Immuntoxikologie, Molekulare Toxikologie und Pathologie ergänzt werden. Die Analytische Chemie bietet z. B. verschiedene Möglichkeiten der chemischen Analyse von Prüfsubstanzlösungen bis hin zur Strukturaufklärung.

Prüfsysteme:

  • Bakterien
  • Adhärent wachsende Zelllinien (z. B. V-79, RPMI-2650, A-549)
  • Suspensionszelllinien (z. B. L5178Y/TK+/-, HL-60)
  • Primäre Zellen (z. B. Humanlymphozyten, Hepatozyten, Alveolarmakrophagen, Alveolar-Typ-II-Zellen)
  • Nager (Maus, Ratte)

Projekteinblicke

  • In-vitro-Untersuchungen zum toxischen und gentoxischen Potenzial von quarzhaltigen Keramikstäuben
  • Comet-Assay-basierte Beurteilung der Gentoxizität von quarzhaltigen Keramikfasern
  • Mechanistische Untersuchungen zur Gentoxizität bzw. Toxizität von Nitrostyrolderivaten unter Berücksichtigung oxidativer DNA-Schäden
  • Vergleichende Untersuchungen zum DNA-schädigenden Potenzial von Formaldehyd an V79-Zellen, primären Nasenepithelzellen und der Nasenepithel-Tumorzelllinie RPMI-2650
  • Mechanistische Untersuchungen zum gentoxischen Potenzial eines Initiators aus dem Bereich der Zahnfüllmaterialien unter besonderer Berücksichtigung von reaktiven Sauerstoffspezies
  • Untersuchungen zur In-vitro- und In-vivo-Gentoxizität eines neuen Antimalariamittels
  • Weiterentwicklung und Validierung eines In-vitro-Modells für die zulassungsrelevante Prüfung auf Gentoxizität von inhalierbaren Gasen
  • Weitere Projekte unter Wahrung der Geheimhaltungsvereinbarung

Publikationen

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Creutzenberg, O.; Ziemann, C.; Hansen, T.; Ernst, H.; Jackson, P.; Cartlidge, D.; Brown, R.: In vivo study with quartz-containing ceramic dusts: Inflammatory effects of two factory samples in lungs after intratracheal instillation in a 28-day study with rats
In: Journal of Physics: Conference Series [Elektronische Ressource] 151 (2009), 012031, 5 p. 

Ziemann, C.; Brockmeyer, H.; Reddy, S. B.; Prihoda, T. J.; Kuster, N.; Tillmann, T.; Dasenbrock, C.: Absence of genotoxic potential of 902 MHz (GSM) and 1747 MHz (DCS) wireless communication signals: In vivo two-year bioassay in B6C3F1 mice
In: International Journal of Radiation Biology (2009), 11 p. [First article]

Ziemann, C.; Class, P.; Bellmann, B.; Creutzenberg, O.; Brown, R.: Effects of heating on free crystalline silica content, appearance, and biological activity of devitrified alkaline earth insulation wools
In: Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology 379 (2009), Suppl. 1, p. 74, No. 366

Ziemann, C.; Jackson, P.; Brown, R.; Attik, G.; Rihn, B. H.; Creutzenberg, O.: Quartz-containing ceramic custs: in vitro screening of the cytotoxic, genotoxic and pro-inflammatory potential of 5 factory samples
In: Journal of Physics: Conference Series [Elektronische Ressource] 151 (2009), 012067, 6 p.

Fitz-Maier, H.; Volk, J.; Leyhausen, G.; Ziemann, C.; Geurtsen, W.: Combinatorial effects of dental composite components on glutathione and ROS levels in oral epithelial cells.
In: Deutsche Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie -DGPT: 51. Jahrestagung 2010. Deutsche Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie. Abstracts: 23. - 25. März 2010, Mainz.
Berlin: Springer, 2010 (Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 381.2010, Supplement 1), S. 79. ISSN: 0028-1298

Heinemann, D.; Ritter, D.; Kasper, C.; Eger, K.; Steinfelder, H. J.; Ziemann, C.: Comparative mechanistical investigations on the genotoxic potential of nitrovinyluracil derivatives.
In: Deutsche Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie -DGPT: 51. Jahrestagung 2010. Deutsche Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie. Abstracts: 23. - 25. März 2010, Mainz.
Berlin: Springer, 2010 (Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 381.2010, Supplement 1), S. 74. ISSN: 0028-1298

Volk, J.; Leyhausen, G.; Beckedorf, A.; Weitz, A.; Fitz-Maier, H.; Ziemann, C.; Geurtsen, W.: Genotoxic potential of TEGDMA in oral epithelial cells.
In: Journal of dental research 89 (2010), Special Issue B, Abstr. 719. ISSN: 1544-0591; ISSN: 0022-0345

Licht, O.; Gerdes, H.; Ziemann, C.; Bitsch, A.; Mangelsdorf, I.: Genotoxicity of 1-propanol. Is there a problem?
In: Deutsche Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie -DGPT-: 51. Jahrestagung 2010. Deutsche Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie. Abstracts: 23. - 25. MÄrz 2010, Mainz.
Berlin: Springer, 2010 (Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 381.2010, Supplement 1), S. 85. ISSN: 0028-1298

Ziemann, C.; Hansen, T.; Pohlmann, G.; Farrar, D.; Pohlenz-Michel, C.; Tillmann, T.; Mangelsdorf, I.: Genotoxicity testing of sulfur dioxide (SO2) in a mouse bone marrow micronucleus test complemented with hematological endpoints.
In: Mutation research. Genetic toxicology and environmental mutagenesis 697 (2010), Nr. 1-2, S. 38-46. ISSN: 1383-5718; ISSN: 1388-2120

Ziemann, C.; Bellmann, B.; Serwatzki, K.; Creutzenberg, O.; Ernst, H.; Kolling, A.; Beneke, S.; Rittinghausen, S.: Quantification of local genotoxicity in rat lungs after 3 months of particle exposure by immunohistochemical detection of 8-OH-dG, gamma-H2AX, and poly(ADP-ribose).
In: Deutsche Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie -DGPT: 51. Jahrestagung 2010. Deutsche Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie. Abstracts: 23. - 25. März 2010, Mainz.
Berlin: Springer, 2010 (Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 381.2010, Supplement 1), S. 65, Abstract 300. ISSN: 0028-1298

Switalla, S.; Knebel, J.; Ritter, D.; Krug, N.; Braun, A.; Sewald, K.: Effects of acute in vitro exposure of murine precision-cut lung slices to gaseous nitrogen dioxide and ozone in an air-liquid interface (ALI) culture.
In: Toxicology letters 196 (2010), Nr. 2, S. 117-124. ISSN: 0378-4274

Ritter, D.; Switalla, S.; Sewald, K.; Knebel, J.: PCLS (Precision Cut Lung Slices) as a putative model for genotoxicity testing by application of the comet assay.
In: Mutagenesis 25 (2010), Nr. 1, S. 2. ISSN: 0267-8357; ISSN: 1464-3804

Pirow, R.; Smirnova, L.; Liebsch, M.; Tharmann, J.; Luch, A.; Graebsch, C.; Bauer, M.; Linsel, G.; Siemers, R.; Otto, C.; Berger-Preiß, E.; Kock, H.; Oertel, A.; Ritter, D.; Knebel, J.: Testing of the toxicity of volatile compounds on human lung cells using the Air/Liquid Interface (ALI) culturing and exposure technique: A prevalidation study.
In: Alternatives to animal experimentation: ALTEX 27 (2010), Suppl. 2, S. 101. ISSN: 1868-596X; ISSN: 0946-7785

Ziemann, C.; Apitius, F.; Elend, M.; Baumgartner, S.; Volk, J.; Ritter, D.; Steinfelder, H. J.; Schuchardt, S.: Discrepancy between high clastogenic activity of trans-beta-nitrostyrene in vitro and lack in carcinogenicity might be related to inactivating metabolism and its high reactivity towards thiol groups.
In: Berlin: Springer, 2011 (Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 383.2011, Supplement 1), S. 12-13, Abstract V48. ISSN: 0028-1298

Parker, C. M.; Schreiner, C. A.; Hallmark, N.; Kriech, A. J.; Osborn, L. V.; Fuhst, R.; Buschmann, J.; Ernst, H.; Hansen, T.; Pohlmann, G.; Preiß, A.; Ziemann, C.: Evaluation of reproductive/developmental and repeated dose (subchronic) toxicity and cytogenetic effects in rats of a roofing asphalt fume condensate by nose-only inhalation.
In: Regulatory toxicology and pharmacology 59 (2011), Nr. 3, S. 445-453. ISSN: 0273-230

Ziemann, C.; Reamon-Büttner, S.-M.; Schlichting, A.; Brockmeyer, H.; Rahmer, H.; Bellmann, B.: Human pleural mesothelial MeT-5A cells are a limited in vitro model system in determining potential asbestos-like effects of multiwall carbon nanotubes.
in: Naunyn-Schmiedebergs archives of pharmacology 385 (2012), Supplement 1, S. 107, Abstract 473. ISSN: 0028-1298

Creutzenberg, O. H.; Ziemann, C.; Hansen, T.; Ernst, H.; Schaudien, D.; Schuchardt, S.; Wiench, K.; Bellmann, B.: Subacute and subchronic inhalation toxicity and dermal absorption of the nanoscaled zinc oxide Z-COTE HP1 in the rat.
In: The Toxicologist 126 (2012), Nr. 1, S. 142-143, Abstract 658. ISSN: 0731-9193

Heinrich, U.; Schlichting, A.; Ziemann, C.; Seyock, S.; Haase, D.; Leonhardt, A.; Bellmann, B.: Suspension of MWCNT for toxicological in vivo and in vitro studies.
In: The Toxicologist 126 (2012), Nr. 1, S. 143, Abstract 661. ISSN: 0731-9193

Rittinghausen, S.; Bellmann, B.; Creutzenberg, O.; Ernst, H.; Kolling, A.; Mangelsdorf, I.; Kellner, R.; Beneke, S.; Ziemann, C.: Evaluation of immunohistochemical markers to detect the genotoxic mode of action of fine and ultrafine dusts in rat lungs
In: Toxicology 303 (2013), S. 177-186

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