Mathematische Modellierung von Krankheitsprozessen

Ein akutes Gesundheitsproblem, wie etwa ein Knochenbruch, kann heutzutage in den meisten Fällen problemlos diagnostiziert und professionell behandelt werden. Ähnliches gilt für zahlreiche monogenetische Erkrankungen, wie etwa Sichelzellenanämie, bei denen nur ein einziges Gen, in diesem Fall Hämoglobin, eine Mutation aufweist. Die meisten Krebserkrankungen sind hingegen auf mehrere Ursachen zurückzuzuführen und insofern sporadisch, als dass sich somatische, also nicht erbliche genetische Veränderungen herausbilden, die auf zahlreiche Umwelteinflüsse zurückgehen: von kanzerogenen Stoffen und Strahlung bis hin zu Infektionen und Ernährung. Die genetischen Veränderungen können ebenso durch Fehler bei der Zellteilung im Rahmen der physiologischen Gewebeerneuerung, zum Beispiel im Darm und im Blut, entstehen. Krebszellen bilden sich auch im gesunden Organismus, wo sie jedoch durch das Immunsystem oder den programmierten Zelltod (Apoptose) in Schach gehalten werden. In solch komplexen, vielschichtigen Situationen kann Modellierung helfen, Krankheitsmechanismen und -strukturen besser zu verstehen, lokale und globale Informationen miteinander zu verknüpfen und schließlich molekulardiagnostische mit klinischen Daten zusammenzuführen, um für jeden Patienten individuell die wirksamste Therapie mit den geringsten Nebenwirkungen ermitteln zu können.

Unsere Expertise

© Fraunhofer ITEM

Die mathematische Modellierung auf mehreren Ebenen bietet einzigartige Möglichkeiten, einander ergänzende Daten aus unterschiedlichen wissenschaftlichen Disziplinen, wie etwa der molekularen Zellbiologie, der Zell- und Gewebemikroskopie, der Funktionsprüfung und der klinischen Diagnostik, zusammenhängend zu integrieren und dadurch physiologische und pathophysiologische Prozesse besser und umfassender zu verstehen. Indem die Modellierung die Wirkungen einer Behandlung simuliert, kann sie die Entwicklung und Anwendung innovativer Therapien wirksam unterstützen. Im Zusammenhang mit der Einzelzell-basierten Krebsforschung mit unmittelbar therapeutischer Zielsetzung stellt dies eine besondere Herausforderung dar, der sich zurzeit nur wenige Gruppen weltweit stellen.

Methoden und Verfahren

Die Modellierung von Krankheiten wird am besten durch experimentelle Daten gestützt. Zurzeit führen wir umfassende Analysen neu generierter und archivierter Daten aus lokalen Quellen, Datenbanken und der Literatur durch. Dafür werden in erster Linie Daten vom Lehrstuhl für Experimentelle Medizin und Therapieverfahren der Universität Regensburg (Leitung Prof. Klein), von nationalen und internationalen Kooperationspartnern und aus dem Bereich des Fraunhofer ITEM selbst verwendet. Die dabei angewandten Methoden reichen vom Data Mining, maschinellen Lernen und statistischen Tests bis zu Datenvergleichen (Meta-Analysen) und der Identifizierung und Visualisierung von Signalwegen. Als Modellierungsverfahren kommen die Simulation räumlicher Prozesse, Populationsdynamik sowie die deterministische und stochastische Modellierung der Genexpression und der genetischen Entwicklung in Krebszellen zum Einsatz.

Entwicklung neuer Mechanismen bei der Metastasierung von Brustkrebs

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Über Jahrzehnte galt in der Krebsforschung das Dogma, dass Krebszellen vorzugsweise im späten Stadium streuen. Diese Vorstellung gründete in der Beobachtung, dass die frühe operative Entfernung des Primärtumors entscheidend für die Heilung von Krebspatienten ist. In den letzten Jahren kamen jedoch zunehmend Zweifel an dieser Erklärung auf, denn auch Patienten mit kleinen Tumoren entwickeln gelegentlich Metastasen. Außerdem weist der genetische Vergleich von gestreuten Krebszellen und Primärtumoren häufig nicht die erwarteten ähnlichen genetischen Muster auf. Die gestreuten Zellen, als Vorläufer der Metastasen, scheinen häufig schon früh im Krebsstammbaum abzuzweigen. Schließlich, und auch das passte nicht in das Konzept einer späten Streuung, konnte kein Zusammenhang zwischen der Anzahl der gestreuten Krebszellen und der Tumorgröße festgestellt werden. Es stand die Hypothese im Raum, dass große Tumore weniger in der Lage sind zu streuen als kleine.

Der Institutsbereich »Personalisierte Tumortherapie« des Fraunhofer ITEM in Regensburg, der Lehrstuhl für Experimentelle Medizin und Therapieverfahren der Universität Regensburg, beide unter der Leitung von Prof. Christoph Klein, und die Abteilung für Hämatologie und Onkologie von Prof. Julio Aguirre-Ghiso an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai Hospital in New York haben erstmalig Mechanismen der frühen Streuung bei Brustkrebs untersucht und ihre bahnbrechenden Ergebnisse aktuell in der renommierten Fachzeitschrift »Nature« veröffentlicht (Hosseini et al., 2016 und Harper et al., 2016).

Die Forschergruppen fanden heraus, dass physiologische Prozesse, welche die Expansion und Verzweigung der Milchgänge in Adoleszenz und Schwangerschaft steuern, dereguliert und für die Streuung von Tumorzellen umfunktioniert werden. Im frühen Krebsstadium, d. h. bei geringer Zelldichte und einer moderaten Aktivierung des Onkogens HER2, rief das Geschlechtshormon Progesteron eine gesteigerte Zellmigration hervor und förderte sogenannte Stammzelleigenschaften, die wesentlich für die Metastasenbildung sind. Interessanterweise unterdrückt dasselbe Hormon in fortgeschrittenen Tumoren Migration und Stammzelleigenschaften, wobei die Umkehrung der Wirkung durch eine starke HER2-Aktivierung, hohe Zelldichte und sogenannte microRNAs vermittelt wird.
Die Regensburger Forscher konnten zeigen, dass sich im Mausmodell 80 % der gebildeten Metastasen auf frühe Läsionen zurückführen lassen und dass ihre hauptsächlich am Tiermodell gewonnenen Ergebnisse auch für humane Metastasen relevant sind. Die New Yorker Gruppe fand heraus, dass das Wechselspiel zwischen HER2 und dem Tumor-Suppressor-Gen p38 die sogenannte »Epithelial-Mesenchymal Transition« reguliert, die den Zellen der Brustdrüse ermöglicht, sich von stationären in mobile Zellen zu verwandeln, ein Prozess, der auch bei der normalen Brustentwicklung abläuft. Die Forscher schlussfolgern, dass Metastasen voraussichtlich von verschiedenen Stadien der Tumorevolution stammen und dass die daraus folgende Heterogenität der Zellen berücksichtigt werden muss, damit zukünftige Tumortherapien erfolgreich sein können.

Laufende Modellierungsprojekte

Entstehung von Melanomen und ihre Streuung über das lymphatische System

Die Streuung von Krebszellen in nachgeschaltete Lymphknoten und ihre klonale Entwicklung im Verlauf dieses Prozesses ist von großer Bedeutung für die individuelle Prognose einzelner Krebspatienten und gezielte Therapieentscheidungen. Auf der Grundlage unserer Erfahrungen und Ergebnissen aus mehreren experimentellen und klinischen Projekten zu Melanomen entwickeln wir zurzeit ein mathematisches Modell, das den Streuungsprozess genau abbilden kann. Unser Ziel besteht letztendlich darin, Onkologen ein operatives Werkzeug an die Hand zu geben, das ihnen Entscheidungshilfen für ihre alltägliche Arbeit in der Klinik bietet.

Dynamik der Genexpression in der Frühentwicklung

Eine besondere Herausforderung ist es, die Regulierung der Genexpression kurz nach der Befruchtung zu entschlüsseln. Wir arbeiten daran, zufällige Ereignisse und programmierte Abläufe in der Frühentwicklung zu analysieren und Zusammenhänge mit Krebserkrankungen und den vieldiskutierten Tumorstammzellen aufzudecken. Wir haben ein erstes Genexpressionsmodell erstellt, um Merkmale der frühen Genexpression nachzubilden, die wir in unserem gemeinsamen Forschungsprojekt mit der Gruppe unter Dr. Tony Perry (Universität Bath, England) beobachtet haben. Das unmittelbare Ziel dieses Projekts ist es, verschiedene experimentelle Beobachtungen zusammenzuführen und weiterführende Untersuchungsmöglichkeiten zu erkunden, mit denen sich Antworten zu grundlegenden Fragstellungen der Embryonalentwicklung und der Krebsentstehung finden lassen.

Repräsentative Projekte zur Datenanalyse

Nachweis der Amplifikation von Her2 in einzelnen Ösophaguskrebszellen: Mehrere Kopien (Amplifikation) des Her2-Gens sind bei Speiseröhrenkrebs ein Indikator für eine schlechte Prognose, und zwar immer dann, wenn diese in gestreuten Krebszellen auftreten. Patienten mit dieser genetischen Abweichung können allerdings von einer frühzeitigen Entdeckung profitieren, da dann gezielte, Her2-spezifische Therapien gut anwendbar sind. Für den zuverlässigen Nachweis von Her2-Amplifikationen in Einzelzellen haben wir ein statistisches Prüfverfahren entwickelt.

Genetische Veränderungen, die bei Melanompatienten den Befall von Lymphknoten steuern: In Zusammenarbeit mit Forschern vom Lehrstuhl für Experimentelle Medizin und Therapieverfahren der Universität Regensburg konnten wir spezifische Veränderungen des Genoms identifizieren, die bei Melanompatienten mit einer Besiedlung der Lymphknoten durch gestreute Krebszellen einhergehen. Dieses Ergebnis ist relevant für die frühzeitige Beurteilung des Krankheitsverlaufs und die Auswahl gezielter Therapien, um die Bildung von Metastasen bei jedem einzelnen Krebspatienten zu verhindern.

Bildung von Sphäroiden aus gestreuten Krebszellen: Ein vielversprechender experimenteller Ansatz, der von der Fraunhofer-Projektgruppe in Regensburg verfolgt wird, ist die Produktion von Zell-Sphäroiden aus einzelnen gestreuten Krebszellen. Diese Vervielfältigung der ursprünglichen Einzelzelle erleichtert die molekulare Charakterisierung und die Prüfung des individuellen Therapieansprechens. In einem Kooperationsprojekt analysieren wir die Genexpressionsdaten mit dem Ziel, den Kultivierungsprozess zu verbessern und hochgradig identische Expressionsmerkmale vor und nach der Zellexpansion zu gewährleisten.  

Signale von Interleukin-6 (IL-6) in der Brustdrüse: IL-6 ist ein entzündungsförderndes Zytokin, das bei der Entstehung von Brustkrebs eine wesentliche Rolle spielt. Das IL-6-Signal kann sowohl direkt (klassisch) als auch eher indirekt (trans) weitergegeben werden. Wir untersuchen zurzeit die Genexpression für verschiedene experimentelle Bedingungen und Zellarten, um weitere Erkenntnisse über die Entstehung von Brustkrebs zu gewinnen.

Merkmale der Genexpression in der frühen Entwicklung: Die frühe Embryonalentwicklung gehört zu den spannendsten und hochgradig kontrovers diskutierten Themen, sowohl auf wissenschaftlicher als auch gesellschaftlicher Ebene. Man geht davon aus, dass es zwischen den Signalwegen in der Frühentwicklung und bei Krebs zahlreiche Gemeinsamkeiten gibt und dass die Entwicklungsbiologie wesentlich zur Aufklärung der Tumorbildung beitragen kann. In einem Kooperationsprojekt mit der Gruppe unter Dr. Tony Perry (Universität Bath, England) analysieren wir Genexpressionsdaten aus der Phase der Frühentwicklung, um sowohl die normale Embryonalentwicklung als auch ihre anomale, zu unkontrolliertem Wachstum führende Verzweigung aufzuklären.