Atemwegsinfektionen

Fraunhofer ITEM baut neuen Schwerpunkt auf

Die Atemwegsforschung steht im Fokus des Fraunhofer ITEM. Über Jahrzehnte haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ihre Expertise in der Erforschung von Atemwegserkrankungen wie Asthma und COPD aufgebaut und erfolgreich Projekte für und mit Kunden bearbeitet. Eine größere Bedeutung gewinnen zunehmend Infektionskrankheiten der Lunge – nicht zuletzt, weil diese besonders bei Asthma- und COPD-Patienten zu akuten Verschlechterungen, sogenannten Exazerbationen führen.

Außerdem nehmen Antibiotika-Resistenzen drastisch zu, wodurch bisher gut behandelbare bakterielle Infektionen wieder zu einer ernsthaften Bedrohung werden. Besonders schwierig sind schwer behandelbare chronische, Biofilm-assoziierte und auch virale Lungeninfektionen.

Wie sich die Forscherteams am Fraunhofer ITEM den Herausforderungen auf dem Gebiet der Infektionsforschung stellen, darüber gibt Dr. Sabine Wronski, Leiterin der Arbeitsgruppe Infektion und Immunologie, Auskunft.

Simulation von Infektionen in Lungenschnitten zur Wirksamkeitsprüfung von Medikamenten

Interview

Dr. Sabine Wronski vom Fraunhofer ITEM spricht über zukünftige Herausforderungen auf dem Gebiet der Infektionsforschung.
© Fraunhofer ITEM

Dr. Sabine Wronski vom Fraunhofer ITEM spricht über zukünftige Herausforderungen auf dem Gebiet der Infektionsforschung.

Frau Dr. Wronski, wir wissen, dass sich Bakterien und Viren permanent verändern und damit an neue Bedingungen anpassen können. Wird es bei einem Wettrennen bleiben, bei dem wir mit der Entwicklung von Therapien der Veränderung der Infektionserreger hinterherlaufen?

Wir denken, dass wir unsere Strategie ändern müssen, um diesen Wettkampf zu gewinnen, oder zumindest dagegenhalten zu können. Zum Beispiel ist es nicht förderlich, unbedingt auf direkt antiviral oder antibakteriell wirkende Therapeutika zu setzen. Denn so erhöhen wir den Selektionsdruck und fördern damit die Entwicklung von Resistenzen. Stattdessen versuchen Forscher jetzt, Wirkstoffe zu entwickeln, die die Ausbreitung der Pathogene im Wirt verhindern oder sie für den Menschen weniger gefährlich machen, zum Beispiel mit Virulenzblockern. Ein anderer Weg ist es, gar nicht die Pathogene an sich ins Visier zu nehmen, sondern das Immunsystem des Menschen bei der Abwehr zu unterstützen.

Und wie sieht hierzu die Forschung am Fraunhofer ITEM aus?

Zunächst müssen wir besser verstehen, wie sich Viren oder Bakterien an uns anpassen und wie sie mit unserem Immunsystem interagieren. In der klassischen Antiinfektiva-Entwicklung wird dies oft nicht berücksichtigt. Genau an dieser Stelle setzen wir an und entwickeln mit unserem Modell der lebenden Lungengewebeschnitte, den sogenannten Precision-Cut Lung Slices, kurz PCLS, Infektionsmodelle mit Bakterien und Viren, um die Infektion direkt im menschlichen Lungengewebe untersuchen zu können. Unser Ziel ist es, die Situation im Patienten so gut wie möglich in unseren Testsystemen darzustellen, um schließlich Ergebnisse beziehungsweise auch Erkenntnisse daraus zu erzielen, die möglichst genau vorhersagen, was beim Menschen tatsächlich passiert.

Mit den PCLS haben Sie also eine Methode an der Hand, mit der Sie möglichst prädiktive Studien durchführen können. Wo setzen Sie diese Methode ein?

Wir nutzen dieses Modell bereits in Studien mit Pharmafirmen, zum Beispiel um zu prüfen, ob mögliche Wirkstoff-Targets tatsächlich im menschlichen Gewebe bei der Infektion eine Rolle spielen und ob deren Modulation den Infektionsverlauf beziehungsweise die Immunantwort positiv verändern kann. Und im internationalen Projekt iCAIR®, entwickeln unsere Kooperationspartner vom Institute for Glycomics in Australien sehr erfolgreich Wirkstoffe gegen Influenza und Parainfluenza, die wir wiederum direkt in humanen PCLS untersuchen.

Vor allem ist es uns ein großes Anliegen, PCLS-Modelle für Infektionen der Atemwege und der Lunge als echte Alternativmodelle zu Tierstudien zu etablieren.

Mit unserem Modell der lebenden Lungengewebeschnitte, den sogenannten Precision-Cut Lung Slices, kurz PCLS, entwickeln wir Infektionsmodelle mit Bakterien und Viren, um die Infektion direkt im menschlichen Lungengewebe untersuchen zu können.
© Fraunhofer ITEM

Mit unserem Modell der lebenden Lungengewebeschnitte, den sogenannten Precision-Cut Lung Slices, kurz PCLS, entwickeln wir Infektionsmodelle mit Bakterien und Viren, um die Infektion direkt im menschlichen Lungengewebe untersuchen zu können.

Bei der Behandlung von Asthma ist es üblich, Therapeutika inhalativ zu verabreichen. Inwiefern spielt dieser Weg eine Rolle bei Infektionskrankheiten der Lunge?

Inhalative Therapien haben den Vorteil, den Wirkstoff direkt an den Ort des Geschehens zu bringen. Man erreicht dadurch höhere Wirkstoffkonzentrationen in der Lunge, da man die Barrieren durch Aufnahme über den Magen-Darm-Trakt, Verluste durch mangelnden Transport in die Lunge, Metabolisierung bzw. Abbau des Wirkstoffs umgeht. Damit vermeidet man auch eine systemische Belastung und verringert das Risiko von Nebenwirkungen. Für die Entwicklung inhalativer Therapien muss neben der intakten Gewebezusammensetzung die Expositionsroute der Inhalation und die Verteilung der Aerosole in der menschlichen Lunge mit einbezogen werden. Dies ist besonders notwendig bei geschädigten und durch Infektion und Entzündung schlecht zugänglichen Lungenarealen. Leider können bisher nur Versuche am Tier diese Aspekte abbilden, sind aber bei Infektionsmodellen mit einer hohen Belastung verbunden und haben wiederum keinen Bezug zum menschlichen Organismus. Daher möchten wir Alternativmodelle zur Testung inhalierbarer Antibiotika entwickeln.

In dem BMBF-Projekt InhalAB entwickeln wir human-basierte In-vitro-Modelle, PCLS und das Ex-vivo-Modell der isoliert perfundierten Rattenlunge als vollständigem und intaktem Organ. Diese Bausteine kombinieren wir dann, um möglichst prädiktive Aussagen zur Wirksamkeit, aber auch Verteilung der Substanzen in gesunden versus geschädigten Lungen zu ermöglichen. Wir prüfen anhand bekannter Antibiotika, inwiefern die Kombination dieser Modelle eine prädiktive Aussage für die Wirkung beim Menschen ermöglicht. Wenn wir dies erreichen, können wir diese Alternativmodelle für die zukünftige Testung inhalierbarer Antiinfektiva nutzen und so auch Tierversuche im Sinne der 3R-Richtlinie reduzieren.

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In welche Richtung geht die Infektionsforschung aktuell?

Nun, beispielsweise werden neue Wirkstoffe aus Insekten entwickelt, die eine antibakterielle Wirkung zeigen, aber weniger zu Resistenzentwicklung führen. Dadurch haben diese Wirkstoffe ein großes Potenzial als neue Antibiotika. Wir untersuchen in den BMBF-Projekten Triple-IN und 4-IN solche vom Fraunhofer IME entwickelten, Insekten-basierten Wirkstoffe.

Interessanterweise zeichnet sich ein weiterer Trend mit einem ganz anderen Ansatzpunkt ab, nämlich wieder verstärkt traditionelle, pflanzliche Extrakte zu untersuchen. Zum einen finden diese bei Patienten mehr Akzeptanz, insbesondere bei leichten Erkältungen, die dennoch jedes Jahr millionenfach Menschen betreffen und dadurch auch enorme ökonomische Schäden verursachen. Zum anderen können solche pflanzlichen Komplexmittel aber auch durchaus einen Wirkvorteil haben, da sie durch die verschiedenen Bestandteile multifaktoriell wirken und so auch eine Resistenzbildung nahezu unmöglich machen. Wir beobachten ein vermehrtes Interesse von Firmen, die beobachteten Wirkungen der Komplexmittel wissenschaftlich zu untersuchen und die Wirkmechanismen aufzuklären.

Ein weiterer wieder auflebender Trend ist die Phagen-Forschung, die durch die zunehmende Antibiotika-Krise interessant wird. Phagen sind Viren, die gezielt Bakterien infizieren und diese zerstören. Vor allem im osteuropäischen Raum werden Phagen erfolgreich als Alternative und Ergänzung zur klassischen Antibiotikatherapie eingesetzt. Allerdings sind sie in der Europäischen Union bislang nicht als Arzneimittel zugelassen. Gründe sind unter anderem fehlende Qualitätsstandards in der Herstellung, die für eine Zulassung durch die Arzneimittelbehörden unerlässlich sind. Außerdem muss zunächst in systematischen klinischen Studien nachgewiesen werden, dass die Therapie mit Phagen sicher, verträglich und wirksam ist. Unsere Kolleginnen und Kollegen der Pharmazeutischen Biotechnologie am Standort Braunschweig haben das vielbeachtete Projekt Phage4Cure initiiert mit dem Ziel, Bakteriophagen als zugelassenes Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen zu etablieren. Dafür haben sie sich mit dem Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, der Charité – Universitätsmedizin Berlin und mit der Charité Research Organisation GmbH zusammengetan. Hier in Hannover werden wir die inhalative toxikologische Prüfung durchführen. Dafür entwickeln wir das notwendige Verneblungssystem und prüfen, ob die Aktivität der Phagen erhalten bleibt.

Welche Vision der modernen Infektionsforschung haben Sie und Ihre Forscher-Kolleginnen und -Kollegen?

Wir haben die Vision, durch State-of-the-Art-Methoden in der Infektionsforschung die Entwicklung neuer Antiinfektiva voranzubringen, um Infektionserkrankungen adäquat entgegenzuwirken. Dafür müssen wir über die klassischen Methoden gerade in der Infektionsbiologie hinausdenken und den Wirt bzw. dessen Immunantwort als essenziellen Faktor mit einbeziehen. Mit unserem Ansatz, Infektionen in humanen PCLS zu untersuchen, kommen wir diesem schon deutlich näher. Problematisch sind allerdings vor allem die begrenzte Verfügbarkeit des Materials und der im Vergleich zu anderen Methoden deutlich höhere Aufwand. Wenn wir es schaffen, neue Technologien wie Tissue-on-a-Chip, Organ-on-a-Chip oder künstliche Lymphknoten so weit zu optimieren, dass wir menschliches Gewebe in seiner vollen Komplexität und Funktion nachstellen können, wäre dies ein Quantensprung, der die Entwicklung wirksamer Medikamente maßgeblich voranbringen würde. Und das gilt im Prinzip nicht nur für die Infektionsforschung. Aber das ist noch ein langer Weg, vielleicht 10 bis 20 Jahre wird es wohl noch brauchen, bis wir so weit sind. Das, so hoffen wir, können wir mit unseren starken Partnern erreichen und somit die Entwicklung von neuen – wieder wirksamen – Arzneistoffen entscheidend vorantreiben.

Was sehen Sie als die größten Hürden bei der Entwicklung neuer Therapeutika gegen Infektionserkrankungen?

In den letzten Jahrzehnten befand sich die Antiinfektiva-Forschung durch den Rückzug der großen Pharmafirmen jahrelang in einem Tief, trotz der zunehmenden Bedrohung durch Infektionskrankheiten. So haben besonders Universitäten, Start-ups und KMUs die Forschung und Entwicklung neuer Wirkstoffe vorangetrieben. Ihnen fehlen jedoch die finanziellen Mittel, die neuen Wirkstoffe durch teure präklinische toxikologische und vor allem auch klinische Studien zur Marktzulassung zu bringen.

Glücklicherweise hat die Politik die Bedrohung für die Gesellschaft durch Infektionskrankheiten als eines der drängendsten Probleme unserer Zeit erkannt: EU und Bund stellen inzwischen vermehrt Geld für die Infektionsforschung bereit und initiieren zahlreiche Förderprojekte. Und auch die großen Pharma-Firmen haben erkannt, dass ein Schlüssel zum Erfolg die präkompetitive Zusammenarbeit ist. Experten müssen sich zusammenschließen und Ressourcen gemeinsam nutzen, anstatt dass »jeder seine eigene Suppe kocht«. Noch wird dies nur begrenzt umgesetzt, aber aus meiner Sicht können nur so die Hürden überwunden werden, insbesondere wenn man bedenkt, welche massiven Investitionen notwendig sind, um nur ein einziges Medikament auf den Markt zu bringen.

Ein anwendungsorientiertes Forschungsinstitut wie das Fraunhofer ITEM kann sicherlich dazu beitragen, den Transfer von Forschungsergebnissen in die Anwendung zu erleichtern, hat es sich doch die translationale Medizin auf die Fahne geschrieben, oder?

Genau. Wir als Fraunhofer leben die präkompetitive Zusammenarbeit nicht nur durch Mitarbeit in unzähligen EU- und BMBF-Konsortien, sondern vor allem auch durch Eigeninitiative. Mit iCAIR haben wir uns mit dem australischen Institute for Glycomics als einem führenden Institut in der Entwicklung vor allem antiviraler Medikamente zusammengeschlossen und bündeln dort, gemeinsam mit der Medizinischen Hochschule Hannover, unsere Ressourcen, um neue Antiinfektiva zu entwickeln.

Einen ökonomisch tragbaren Weg zu finden ist besonders bei Antiinfektiva mit deren sehr geringem Return on Investment notwendig. Das finanzielle Ungleichgewicht kann unter anderem durch eine schnellere Entscheidung für oder wider einen Wirkstoffkandidaten verbessert werden. Dafür wollen wir mit anwendungsnahen, auf jede Fragestellung zugeschnittenen Infektionsmodellen eine möglichst schnelle und prädiktive Auswahl von Wirkstoffkandidaten für die weitere Entwicklung ermöglichen und somit den Transfer von der Grundlagenforschung zur Anwendung am Patienten erleichtern.

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