Präklinische Prüfung der Sicherheit und Toxikologie zellbasierter Medikamente

Heute noch unheilbare Krankheiten wie Diabetes, Herzinsuffizienz oder Parkinson lassen sich möglicherweise in der Zukunft mit Zelltherapien besiegen, die darauf ausgerichtet sind, die normalen körpereigenen Funktionen wiederherzustellen. Fremdzellen, die in den Organismus des Patienten eingebracht werden, können allerdings zu Abstoßungsreaktionen und anderen unerwarteten Ergebnissen führen. Die Lösung könnte somit in der Verwendung von Zellen liegen, die aus patienteneigenen Zellen, sogenannten adulten, induzierten, pluripotenten Stammzellen erzeugt werden.

© Fraunhofer ITEM, Ralf Mohr
In der H&E-Färbung der Leber einer humanisierten Maus sind zelluläre Infiltrate nur schwach erkennbar.
© Fraunhofer ITEM, Ralf Mohr

Zur Bewertung der Sicherheit und Toxikologie solcher zellbasierter Medikamente (kurz CBMPs für engl. »cell-based medicinal products«) sind die Standardverfahren, die bei herkömmlichen Arzneimitteln zum Einsatz kommen, nicht geeignet. Diese Bewertung ist jedoch von zentraler Bedeutung, um die regulatorischen Anforderungen zu erfüllen und die Genehmigung zum Übergang in die klinische Phase der Entwicklung zu erhalten. Um diese Lücke zu schließen und die translationale Entwicklung von CBMPs bis hin zur klinischen Anwendung zu unterstützen, sind wir bestrebt, ein kompetenter Forschungspartner für die nichtklinische Sicherheit und Toxikologie solcher Arzneimittel für neuartige Therapien (kurz ATMPs für engl. »advanced therapy medicinal products«) zu werden.

Das Fraunhofer ITEM ist auf die Entwicklung produktspezifischer Teststrategien zur präklinischen Prüfung biologischer und nichtbiologischer Präparate spezialisiert und hat Know-how in der pharmakologischen Forschung zu Zelltherapien. Wir sind somit ausgezeichnet positioniert, um solche neuartigen Therapieverfahren in die klinische Anwendung zu bringen.


Bevor eine neue zellbasierte Therapie aus der Grundlagenforschung in die klinische Prüfung am Patienten gebracht werden kann, muss sie zunächst Sicherheits- und toxikologische Prüfungen durchlaufen. Der Übergang in die klinische Prüfung stellt für diese Produktkategorie eine besondere Herausforderung dar, da diese Therapien auf neuartigen Ansätzen basieren, die nie zuvor am Menschen ausprobiert wurden.
Standardverfahren, wie sie für herkömmliche Arzneimittel verwendet werden, sind nicht geeignet, um die Sicherheit und Toxikologie von ATMPs wie zellbasierten Medikamenten zu bewerten. Mit seiner Erfahrung in produktspezifischen Strategien für die präklinische Prüfung und Toxikologie ist das Fraunhofer ITEM bestens aufgestellt, um nichtstandardisierte Prüfsysteme aus der Forschung in die institutseigene GLP-Umgebung zu übertragen.

Regulatorische Anforderungen für die Zulassung von humanmedizinischen CBMPs auf dem europäischen Markt

Die europäische Arzneimittelagentur EMA legt die grundlegenden Anforderungen fest, die für eine Zulassung von humanmedizinischen CBMPs auf dem europäischen Markt erfüllt sein müssen. In ihrer Leitlinie für CBMPs (»Guideline on human cell-based medicinal products«, EMEA/CHMP/410869/2006) bezeichnet die EMA diese Arzneimittel als heterogen und vertritt die Auffassung, dass von Fall zu Fall produktspezifische Teststrategien anstatt klassischer nichtklinischer Studien zur Pharmakologie und Toxikologie erforderlich sind.

Weiterhin empfiehlt die EMA, solche individuellen, risikobasierten Strategien zur präklinischen Prüfung den Zulassungsbehörden frühzeitig darzulegen und mit ihnen zu diskutieren.

Von der langjährigen Erfahrung des Fraunhofer ITEM in der präklinischen Prüfung neuer Arzneimittel, einschließlich sicherheitsrelevanter Studien nach GLP-Richtlinien, können unsere Kunden in allen Belangen rund um die präklinische Prüfung zellbasierter Therapeutika profitieren. Dazu zählen auch die Beratung zur Entwicklung einer geeigneten Teststrategie und die frühzeitige Kommunikation mit den zuständigen Behörden, um sicherzustellen, dass die entwickelte Strategie die regulatorischen Anforderungen erfüllt. Anschließend werden die komplexen Tests und Studien validiert und nach den relevanten Qualitätsvorschriften durchgeführt.

Immunhistochemischer Nachweis blutbildender Stammzellen und induzierter pluripotenter Stammzellen

Ein Schwerpunkt unserer Forschungsarbeiten zur Verteilung von Zelltherapeutika im Organismus liegt auf dem immunhistochemischen Nachweis blutbildender Stammzellen und induzierter pluripotenter Stammzellen in Geweben und Organschnitten aus ganzen Organen von Versuchstieren, selbst wenn nur eine geringe Anzahl solcher Zellen im ganzen Körper verteilt ist. Zu diesem Zweck ist am Fraunhofer ITEM ein breites Spektrum an Antikörpern etabliert. Aus Sicherheitsgründen und für Zulassungszwecke werden die histopathologischen und immunhistochemischen Untersuchungen unter GLP-Bedingungen durchgeführt.

Ein Risiko bei Stammzelltherapien stellt die Bildung von Teratomen dar. Teratome sind Keimzelltumore, die durch Injektion von Stammzellen in immungeschwächte Mäuse gezielt erzeugt werden können. Während des Tumorwachstums differenzieren die injizierten Zellen in Zellarten aller drei Keimblätter, was zu einem gewissen Grad die embryonale Entwicklung darstellt. Dank des breiten Spektrums von Methoden, die wir zur Verfügung haben, können wir die Bildung von Teratomen als Endpunkt in toxikologischen Studien bewerten.

© Fraunhofer ITEM
Immunhistochemische Analyse von Teratomschnitten. Immunhistochemische Färbung auf CD34+- und CD31+-Zellen, die für hämogenes Endothel stehen (A; Maßstabsbalken 50 µm). Exemplarisches Ergebnis einer immunhistochemischen Färbung auf hCD90, hCD34 und humane Nuklei in einem Teratomschnitt; die Pfeile zeigen auf CD34+-/CD90+-Zellen (B; Maßstabsbalken 20 µm).

Ihr Ansprechpartner

Henning Weigt

Contact Press / Media

Dr. Henning Weigt

Leiter der Stabsgruppe Institutsstrategie und -kommunikation

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